189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 5 n sósavval és telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 7-klór-5,6-dihidro-5- -metil-6-oxo-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-/ciklobutiI-metil/-észter etil-acetátos átkristályosítás után 181—182°C-on olvad. Kitermelés: 74%. 65. példa a) 4,43 (101,4 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperziói és 70 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát -20°C és -30°C közötti hőmérsékleten, keverés közben 20,3 g (92,2 millimól) /S/-6-fluor-1,10a-dihidro-azeto(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin4,10- -/2H/9H/-dionnal elégítjük, az elegyet 45 percen át keverjük a fenti hőmérsékleten, majd —35°C és —40°C közötti hőmérsékletén 15,1 ml (101,4 millimól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá. Eközben 11,76 g (101,4 millimól) kálium-tercier butilátot 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjegcs fürdőben lehűtjük, 14,3 g (10,14 millimól) izociánecetsav-tercier butilésztert csepegtetünk hozzá, majd a képződő oldatot — 20°C és —15°C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 5°C-ra hagyjuk felmelegedni, 5,8 ml jégecettel semlegesítjük, 300 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal mégyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3 : 2 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk, végül a kapott olajat kristályosítjuk. A kapott /S/-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto-(2,1 -c)inűdazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter 148-149°C-on olvad. Kitermelés: 14%. b) 2,95 g (8,6 millimól)/S/-7-fluor-l 2,12a-dihidro-9- -oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 10 g hidroximetil-ciklopropán és 16 g (6,8 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét. 120°C-on 24 órán át keverjük, miközben 1 óra után vákuumban kb. 3 ml oldószert desztillálunk le. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 40 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 30 ml vízzel elegyítjük és 75 percen át keverjük. Az elegyet kovasavgélen átszűrjük, kloroformmal mossuk, a kloroformos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott 7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11 H-azeto(2,l -e)imidazo(l ,5-a)( 1,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 171—172 öC-on olvad. Kitermelés: 68%. 66. példa 1,84 g (7,4 millimól) réz-szulfát-pentahidrátot 7 ml vízben 50-60°C-on oldunk, az oldathoz egymásután 0,464 g (3,7 millimól) vízmentes riátrium-szulfit és 3 ml víz, majd 0,54 g (11 millimól) nátrium-cianid 2,5 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük, és az elegyet 10 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 0,97 g (19,8 millimól) nátrium-cianid 6 ml vízzel képezett oldatában felvesszük. Eközben 2,1 g (5,5 millimól) /S/-8-amino-l 1,12,- 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,-1 -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexil észtert 2,8 ml tömény sósav és 5,6 ml víz elegyében oldunk, majd 9°C és -3°C közötti hőmérsékleten 0,39 g (5,6 millimól) nátrium-nitrit és 2,5 ml víz oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott diazóniumsó-oldatot 0°C és —3°C közötti hőmérsékleten az előzőek szerint előállított réz(I)-cianid-oldathoz csepegtetjük, majd a reakcióelegyet további másfél órán át hűtés nélkül keverjük. A reakcióelegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, kb. 40 ml etil-acettáttal elegyítjük, szűrjük, az etil-acetátos fázist egymásután 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer-egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 0,6% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-ciano-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)-pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter 246—247°C-on olvad. Kitermelés: 13%. 67. példa 5,29 g (27,6 millimól) kb. 90%-os m-klór-perbenzoesav és 55 ml metilén-klorid oldatát 0°C-ra hűtjük, a kapott szuszpenzióhoz részletekben 3,5 g (9,2 millimól) /S/-8-amino-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilésztert adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át hűtés nélkül keverjük. A reakcióelegyet kb. 70 ml vízbe öntjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és a metilén-kloridos oldatot elválasztjuk, egymásután háromszor telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-8-nitro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l 4)benzodiazepin-1-karbonsav-ciklohexilészter 204öC-on olvad. Kitermelés: 13%. 68. példa 6,22 g (20 millimól) /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 1,52 g (6,7 millimól) tetraetil-ortotitanát és 10 g (194 millimól) hidroximetil-ciklopropán elegyét 115°Con egy éjjelen át keverjük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és kb. 50 ml víz hozzáadása után félórán át keverjük. A kapott emulziót kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása után 189—190°C-on olvadó /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés: 67%. 69. példa 9,4 g (26,1 millimól) /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9- -oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)-benzodiazepin-1 -karbonsav-tercier butilészter, 30 g 189 719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
