189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott 7-klór-5,6- -dlhidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 194- 195°C-on olvad. Kitermelés: 60%. 35. példa a) 3,4-diklór-anilinből kiindulva Sandmeyer-féle izatln-szintézis segítségével (Sandmeyer T.: Helv. 2, 234 /1919/) 4,5-diklór-izatint állítunk elő. Az izomereknek Sadler P. W. módszerével (J. Org. Chemistry 21, 169 /1956/) történő szétválasztása és átkristályosítása után tiszta 4,5-diklór-izatint kapunk, op.: 227—230°C. Kitermelés: 54%. o) 49 g (0,226 mól) 4,5-diklór-izatint 200 ml ecetsav és 200 ml ecetsavanhidrid elegyében szuszpendálunk, 50 perc alatt 80-90°C-on 37,65 g (0,376 mól) króm-trioxiddal elegyítjük, majd 5°C-ra hűtjük, A kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 5,6-diklór-izatosavanhidrid 280— 283'X-on olvad. Kitermelés: 42%. c) 22 g (94,3 millimól) 5,6-diklór-izatosavanhidrid, 10,85 g (94,8 millimól) L-prolin & 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét félórán át 90°C-on melegítjük, a reakcióelegyet magasvákuumban szárazrapároljuk és a maradékot 1 órán át 150°C-on melegítjük. Kovasavgélen történő kromatografálás, etil-acetátos eluálás és etil-acetát/hexán elegyből történő kristályosítás után 203—205°C-on olvadó /S/-6,7 -diklór-í ,2,3,Ma-tetrah^dro-5H-pir^olo(2,l-cXl,4)benzodiazepin-5,ll/10H/-diont kapunk. Kitermelés: 82%. d) 21 g (73,6 millimól) /S/-6,7-diklór-l,2,3,l la-tétrahidro-5H-pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-5 ,U/10H/benzodiazepin-5,ll/l0H/-dion és 60 ml vízmentes dimetil-formamld oldatát keverés közben -30°C-on 3,20 g (85 millimól) nátrium-hidriddel (55%os olajos diszperzió) elegyítjük, félórán át -20°C-on keverjük, végül 14,67 g (85 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 9,53 g (85 millimól) kálium-tercier butflátot 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az Oldatot acetonos-szárazjeges hűtőn lehűtjük, 12 g (85 millimól) izocíánecetsav-tercier butilész^ert adunk hozzá és az ily módon kapott oldatot -15°C- on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 400 ml vízbe öntjük és további 1 órán át keverjük, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljük. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-7,8-diklór-ll,12,13- -13atetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5 -a)pirrolo(2,1 - -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter 213-214°C-on olvad. Kitermelés: 46,7%. e) 4,0 g (7,3 millimól) /S/-7,8-diklór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl -4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter, 10 ml (126 millimól) hidroximetil-ciklopropán és 1 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 125öC-on keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az elegyet 30 ml telített kálium-fluorid-oldat hozzáadása után félórán át keverjük, majd kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos kristályosítása után kapott /S/-7,8-diklór-ll ,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazenin-1 -karbonsav-/ciklpropil-metil/-észter 185-186öC-on olvad. Kitermelés: 61%. 36. példa 6,92 g (20 millimól /S/-7-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepín-l-karbonsav-etilészter, 20 g hidroximetil-ciklopropán és 1 g tetraetil-ortotitanát elegyét 16 órán át 130°C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldatot kb. 20%-os sósavba öntjük, 20 percen át keverjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, egymásután 1 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetátos kristályosítás után 146-148°C-on olvadó /S/-7-klór- 11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)-pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/dklopropil-metil/-észtert kapunk. íátermelés: 43%. 37. példa 17,29 g (50 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13afetrahiro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 1,0 g (15,4 tniílimól) kálium-cianid és 50 ml 3-metil-ciklohexanol (a cisz- és transz-izomer keveréke) elegyét kb. 25 órán át 140°C-on keverjük, miközben az 5. és 16. óra után 20-20 ml oldószert ledesztillálunk, és 25 ml 3-metil-ciklohexanol hozzáadásával pótolunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 1 : 1 arányú etil-acetát/n-hexán elegygyel eluáljuk, majd a kapott két anyagot etil-acctát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az alábbi termékeket kapjuk: /S/-8-klór-l 1,12,13,13a -t e t r ahi d ro -9 -o xo-9 H-imida zö-(1,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/racém/-transz-/3-metil-ciklohexil/-észter, a két dia$ztereomer 1 : 1 arányp keveréke alakjában, op.: 130— 142°C, nagyobb Rpértéket ad, kitermelés: 25%, és /Sí-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,-5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/racém/-cisz-/3-metil-ciklohexil/-észter, kitermelés: 27%, a két diasztereomer, 1 : 1 arányú keveréke alakjában^ op.: 142-160°C, utóbbi vegyület adja a kisebb Rp értéket. 38. példa 3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 0,8 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát és 10 g (102 millimól) 2-ciklohexén-l-ol elegyét 120°C-on egy éjjelen át keverjük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldatot kb. 30 ml telített kálium-fluorid-oldat hozzáadása után félórán át keverjük, majd kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, 189 719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
