189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-ll ,12,- 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,-1 -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/R,S/-2-ciklohexén-l-il-észter 179—180°C-on olvad. Kitermelés: 46%. 39. példa 10.35 g (30 millimól) /S/-8-k\ór-l 1,12,13,13a-tetrahidfo-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-etilészter, 50 g dkloheotanol és 2 g tetraetil-ortotitanát elegyét 8 órán át 130°C-on keverjük, majd a reakdóelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldatot kb. 20%-os sósavba öntjük, az elegyet 15 percen át keverjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, egymásután 2 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,-5-a)pírrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-cikloheptilészter 179-180°C-on olvad. Kitermelés: 38%. . 40. példa 10.35 g (0,03 mól) /S/-8-klór-U,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-lmidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 50 g ciklooktanol és 2 g tetraetil-ortotitanát elegyét 8 órán át 130°C-on melegítjük, miközben két ízben vákuumban kevés oldószert jedesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bépároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot kb. 20%-os sósavba öntjük. Az elegyet 20 percen át keverjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, egymásután 1 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szuífát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott /S/-8-kiór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-ímidazo(l ,5-a)plrrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepín-1 -karbonsav-ciklooktilészter 183—184°C-on olvad, Kitermelés: 62%. 41 41. példa 6,93 g (0,02 mól) /S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5 -a)pirrolo(2,1 -c)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 1,4 g tetraetil-ortotitanát és 24 g 2-ciklohexil-etanol elegyét 2,5 órán át 140°C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldatot kb. 20%-os sósavba öntjük, 15 percen át keverjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, egymásután 2 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pinolo(2,í -cXl ,4)benzodiazenin-l -karbonsav-/2-ciklohexil-etil/-észter 131—132°C-on olvad. Kitermelés: 45%. 42. példa 8,72 g (27 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metíl-6- -oxo-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 2 g (9 millimól) tetraetil-ortotitanát és 27 g (270 millimól) ciklohexanol elegyét egy éjjelen át 125°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot egymásután 40 ml 5 n sósavval 1 és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alkohol-éter-elegyből történő átkristályosítása után kapott 7-k!ór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-ciklohexilészter 208-209°C-on olvad. Kitermelés: 78,5%. 43. példa 3.45 g (10 millimól) /S/-8-kIór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í -c)(l ,4)-benzodiazepln-1-karbonsav-etilészter, 100 mg porított kálium-cianid és 14,20 g (100 millimól) 2-klór-benzilalkohol elegyét 90 órán át 130°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet kb. 30 ml metüén-kloriddal hígítjuk, kb. 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott /S/-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9oxo-9H-imidazo(l ,5-a)-pirrolo(2,1 -c)(l ,4)benzodiazpein-l -karbonsav-fo-klór-benzil/-észter etil-acetátos átkristályosítás után 192-193öC-on olvad. Kitermelés: 51%. 44. példa 3.45 g (10 millimól) ;G/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cj(l ,4)-benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 10Ö mg porított kálium-cianid és 14,2 g 3-klór-benzilalkohol elegyét 48 órán át 130°C-on keverjük, a reakdóelegyet kb. 20 ml metilén-kloriddal hígítjuk kb. 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a4etrahiro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl A)-benzodiazepin-1 -karbonsav-/m-klór-benzil/-észter etilacetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 114-116°C-on olvad. Kitermelés: 52%. 45. példa 3.45 g (10 millimól) /SÍ-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 100 mg porított kálium-cianid és 9,90 g 4-klór-benzilalkohol elegyét 48 órán át 130°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet kb. 20 ml metilén-kloriddal hígítjuk, kb. 300 g kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/p-klór-benzil/-észter etil-acetátos átkristályosítás után 183-184°C-on olvad. Kitermelés: 70%. 46. példa 3.45 g (10 millimól) /S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 100 mg (1,4 ntílllmól) kálium-cianid és 20 ml 2-metoxi-benzilalkohol elegyét 36 órán át 110°C-on keveijük, miközben a képződő etanolt időnként vákuumban eltávolítjuk. Az oldószert végül magasvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-189 719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
