189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 27. példa 6,92 g (0,02 mól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 100 ml propargilaikohol és 0,4 g kálium-rianid elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben 75 ml oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyhez 75 ml propargilalkoholt adunk, majd további 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, 25 ml vizet adunk hozzá, háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-11,12,13,-. -13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-2-propinilészter 213—214°C-on olvad. Kitermelés: 53%. 28. példa 6.9 g (20 millimól /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í-c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-etilészter, 0,6 g (9,2 millimól) kálium-cianid és 70 ml hidroximetil-ciklohexán elegyét 16 órán át 130°C-on keverjük, miközben két ízben kevés oldószert vákuumban ledesztillálunk. A reakcióelegyet magasvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk, a kloroformos oldatot telített nátrium-klorid-oldattál kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéböl átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-ll,-12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXL,4)benzodiazepin-/ciklohexil-metil/-észter 123—124°C-on olvad. Kitermelés: 76%. 29. példa 6.9 g (20 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-iniidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 0,6 g (9,2 millimól) kálium-cianid és 30 ml ciklopentán-metanol elegyét 26 órán át 130°C-on keverjük, miközben két ízben vákuumban kevés oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet magasvákuumban bepároljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forrásban levő etil-acetátban felvesszük, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat etil-acetát és n-hexán elegyéböl átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9 H-imidao(l ,5-a)pirrolo(2,l cXl ,4)benzodiazenin-l -karbonsav-/ciklopentil-metiI/-észter 112—114°C-on olvad. Kitermelés: 80%. 30 30. példa 3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c((l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 11,4 g (100 millimól) transz-2-metil-ciklohexanol és 100 mg porított kálium-cianid elegyét 60 órán át 130°C-on keverjük, majd a képződő oldatot szárazrapároljuk, a maradékot ko vasa vgél-oszlopon kromatoerafáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 213-215°C-on olvadó /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl,4)benzodiazepin-l-karbonsav-transz-^-metil-ciklohexil)-észtert kapunk (a két diasztereoizomer 1 : 1 arányú keveréke). Kitermelés: 50%. 31. példa 3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 100 mg porított kálium-cianid és 10 g (100 millimól) tetrahidro-2H-pirán-4-ol elegyét 20 órán át 140°C-on keverjük, majd a tetrahidro-2H-pirán-4-ol fölöslegét ledesztilláljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetátos kristályosítás után 226-227°C-on olvadó /S/-8-klór-ll,-12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepin-l -karbonsav-tetrahidro-2H-pirán4-il-észtert kapunk. Kitermelés: 82%. 32. példa 20.0 g (62,5 millimól) 7-klór-5,6-diihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 1,0 g (15,4 millimól) kálium-cianid és 100 ml propargilalkohol elegyét 40 órán át 130°C-on keverjük, miközben 16 óra után vákuumban kb. 50 ml oldószert ledesztillálunk és 50 ml propargilalkoholt hozzáadunk. A reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk a maradékot kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot vízzel egyszer és telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, a magnézium-szulfátot vákuumban leszivatjuk, a kloroformos oldatot kovasavgélen átszűrjük és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumok bepárlása után kapott anyagot kloroform-toluol-elegyből kétszer kristályosítjuk. A kapott 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,-5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-2-propinilészter 198—200°C-on olvad. Kitermelés: 43%. 33. példa 20.0 g (65,9 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 1,0 g (15,4 millimól) kálium-cianid és 100 ml propargilalkohol elegyét 20 órán át 125°C- on, majd 1 órán át 135°C-on keveijük, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és kloroform-toluol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-2-propinílészter 220—222°C- on olvad. Kitermelés: 38%. 34. példa 5.0 g (15,6 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 20 ml hidroximetil-ciklopropán és 0,5 g porított kálium-cianid elegyét 18 órán át 130°C-on keverjük, miközben az 1., 3. és 6. óra után kb. 1-1 ml oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát . J3 189 719 5 10 15 20 .25 30 35 40 45 50 55 60
