189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 189 719 Eközben 3,86 g (34,5 millimól) kálium-tercier butilátot 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 4,86 g (34,5 millimól) izocianátecetsav-tercier butilésztert adunk hozzá és az ily módon kapott oldatot —I5°C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 5°C-ra hagyjuk felmelegedni, 3,9 ml jégecettel semlegesítjük, 250 ml vízbe öntjük és további félórán át keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott /S/-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter 154- 155°Ç-on ölvad. Kitermelés: 24%. b) 11,85 g (33,2 millimól) /S/-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9oxo-9H-imidao(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,- 4)benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butilészter, 30 g (400 millimól) hidroximetil-ciklopropán és 6 ml tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 115°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldathoz 4 ml telített kálium-fluorid-oldatot adunk és 30 percen át keverjük. Áz elegyet kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A máradékot kovasavgél-oszlopon kromatografaljuk és etíl-acetátból kristályosítjuk. A kapott /S/-7-fluor-11,12,13,l3a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pírrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepín-l-karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 140-142°C-on olvad. Kitermelés: 53%. 23. példa a) 13,0 g (128,4 millimól) L-azetidin-2-karbonsav, 22,7 g (128,4 millimól) 6-metil-izatosavanhidrid és 150 ml dimctil-s/.ulfoxid elegyét 95°C-on 3 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet magasvákuumban szárazrapároliuk és a maradékot két és egynegyed órán át 14Ö°C-on melegítjük. A kapott /S/-1,10a-dihidro-5-metil-2H.azeto(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin- 4,1019H/-dion etil-acetátos kristályosítás után 159— 160°C-on olvad. Kitermelés: 70%. b) 13,8 g (63,8 millimól) /S/-1,10a-dihidro-5-metil-2H-azeto(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin4,10/9H/-dion és 55 ml vízmentes dimetil-formamid oldaát -20°C és -10°C közötti hőmérsékleten keverés közben 3,06 g (70,2 millimól nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, további 40 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, végül -35°C-on 10,5 ml (70,2 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 7,88 g (70,2 millimól) kálium-tercier butilátot 12 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdővel T lehűtjük, 11 g (70,2 millimól) izociánecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —20°C és -15°C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint kapott reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 0°C-ra hagyjuk felmelegedni, 4 ml jégecettel semlegesítjük, 300 ml vízbe öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 kovasavgélen kromatografáljuk, 50% n-hexánt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/-12.12a-dihidro-8-metil-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5- -a)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter 191—192°C-on olvad. Kitermelés: 26%, c) 3,39 g (10 millimól) /S/-12,12a-dihidro-8-metil-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 50 ml ciklozexanol és 1 g tetraetil-ortotitanát elegyét 16 órán át 13o°C-on melegítjük, miközben a 2. és 4. óra után kevés oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, vízbe öntjük, az elegyet kovasavgélen szűrjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott /S/-12,12a-dihidro-8-meti!-9-oxo-9H,l 1H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter etil-acetátos kristályosítás után 199—200°C-on olvad. Kitermelés: 62,7%. 24. példa 5 g (14,5 millimól) /S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirro]o(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 70 mg porított kálium-cianíd és 20 ml benzilalkohoi elegyét 1 órán át 110°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk, és a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanol-éter-elegyből történő átkristályosítása után 141-142°C-on olvadó /S/-8-klór-l l,l2,13,13a-tetrahidro-9-<5XO-9H■imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í -c)(l ,4)benzodiazepin-l - karbonsav-benzilésztert kapunk. Kitermelés: 76%. 25. példa 1,2 g (12 millimól) 1 -meül-ciklopentanol és 25 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát 0,5 g(10,3 rrállimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, majd a képződő oldathoz -20°C-on részletekben 3,79 g (10,3 millimól) /S/-l-(/8-klór-l 1,12,-13,13a-tetrahidro-9-oxoí9H-imidazo(l ,5a)pirrolo(2,- 1 -c)(l ,4)benzodiazepin-l-il/-karboní!)-imidazolt adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kb, 250 ml vízbe öntjük, a kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-i:nidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l - -karbonsav-/l -metil-ciklopentil/-észter. 190—191°C-on olvad. Kitermelés: 67%. 26. példa 3 19 g (10 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6- -oxo4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 70 mg porított kálium-cianid és 10 ml ciklopentanol elegyét egy éjjelen át 120 C-on keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott 7 -klór-5,6-dihidro -5 -metil -6-oxo4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-ciklopentilészter etil-acetátos átkristályosítás után 162— 163öC-on olvad. Kitermelés: 64%. 12
