189709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin-észter-származékainak előállítására
1 189 709 2 vagy wart vírusok okozta fertőzések megelőzésére. A humán gyógyászatban való alkalmazáson kívül a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók emlős állatok vírusfertőzéseinek kezelésére vagy megelőzésére, így például az aktív vegyületek különösen allalmasak lovaknál rhinopneumonitis kezelésére, nyösen 0,2 és 15 súly%, még előnyösebben 0,5 és 10 súly% közötti érték. A kenőcs készítményeknél a hatóanyagot parafinnal vagy vízzel keverendő kenőccsel, a krémeknél olaj-a-vízben típusú krémmel keverjük el. Kívánt esetben a krémek vizes *ázisa tartalmazhat például 30 súly% mennyiségben többértékű alkoholokat, például propilén-glikolt, bután-l,3-diolt, mannitolt, szorbitolt, glicerolt, polietilénglikolt vagy ezek keverékét. A helyi alkalmazású készítmények tartalmazhatnak még a hatóanyag bőrön keresztüli felszívódását, abszorpcióját elősegítő segédanyagokat, például dimetil-szulfoxidot vagy hasonlókat is. Szemfertőzések kezelésére alkalmas készítmények a szemcseppek is. Ezeknél a hatóanyagot alkalmas hordozóanyagban, különösen vizes oldószerekben oldjuk vagy szuszpendáljuk. A készítmények hatóanyag-tartalma 0,5 és 20 súly% közötti, előnyösen 0,5 és 10 súly% közötti, különösen 1,5 súly% körüli érték. A szájfertőzések kezelésére alkalmas készítményeket, mint például a tablettákat, általában ízjavító anyagokkal — például szacharóz, akácmézga, tragantmézga —, a pasztillákat zselatinnal, glicerinnel, akácmézgával vagy szacharózzal, a szájöblítőszereket alkalmas folyékony hordozóanyaggal elkevert hatóanyaggal készítjük. A rektális készítményeket kúpok formájában készítjük, a hatóanyagot alkalmas hordozóanyaggal, például kakaóvajjal vagy szaliciláttal elkeverve. Az orrban alkalmazható szilárd készítményeknél a hordozóanyag 20-500 mikron szemcsefinomságú por. Ezeket az orrba történő felszippantással használjuk. Folyékony készítményeknél a hordozóanyag vizes vagy olajos folyadék, és a készítményt spray-k vagy orrcseppek formájában használjuk. Hüvelyi alkalmazásra a készítményeket pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spray-k formájában állíthatjuk elő, az erre a célra alkalmas inert hordozóanyagokkal. A parenterális készítményeket előállíthatjuk vizes vagy nem-vizes steril injekciózható oldatok formájában, amelyek még antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat és különböző oldott anyagokat tartalmazhatnak az izotóniás oldatok előállítása érdekében, vizes vagy nem-vizes szuszpenziók formájában, amelyek még szuszpendáló- és sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A készítmények egységnyi vagy ennél nagyobb dózisokban szerelhetők lei, ampulla, fiola vagy liofilizált formában. Ez utóbbiakat közvetlenül felhasználás előtt alkalmas steril folyadékban, például vízben vesszük fel. Az azonnal felhasználható injekció készítményeket steril porokból, granulátumokból, tablettákból is előállíthatjuk. Az intarmuszkuláris készítmények különösen előnyösek. A készítmények előnyös kiszerelése, ha azok egy adagban tartalmazzák a szükséges napi adagot vagy annak megfelelő törtrészét. A találmány szerinti készítmények előállításánál a fentiekben említett hordozó- és segédanyagokon kívül más szokásosan alkalmazott ismert anyagokat is használhatunk. A találmány szerinti készítmények közé tartoznak továbbá még az állatgyógyászati készítmények, amelyek legalább egy találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak az állatgyógyászati készítményeknél szokásos, a hatóanyaggal kompatibilis, szilárd, folyékony vagy gázalakú hordozóanyaggal elkeverve. A készítményeket orális, parenterális vagy más kívánt, adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő. Az orális készítmények lehetnek tabletták, granulátumok, oldatok, paszták, kapszulák vagy tápanyag-kiegészítők. A granulátumokat ismert módon, például nedves granulálással, elősajtolással készíthetjük. Adagolásul oldatok vagy szuszpenziók formájában történhet. A készítmények tartalmazhatnak még előnyösen további segédanyagokat, például diszpergálószereket is. A készítmények hatóanyag-tartalma előnyösen 15-85 súly%. A következő példákban a találmányt ismertetjük. A példákban alkalmazott XAD-2 jelölés polisztirolgyöngy abszorbenst jelent. Az NMR spektrumoknál a rövidítések a következőket jelentik: a = szingulatt, d = dublett, t = triplett, q = kvadruplett, m = multiplen, br s = széles jel. 1. példa 9-(2-Glicil-oxi-etoxi-metil)-guanin-hidroklorid előállítása /(I) általános képletű vegyület, R* jelentése -COCHjNHj . HC1) a) 0,84 ml (8,4 mmól) azido-acetil-kloridot 5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és keverés közben cseppenként 1,25 g (5,55 mmól) 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin 0,78 ml (5,55 mmól) trietil-aminnal és 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített, jéggé hűtött szuszpenziójához adagoljuk. A keveréket 45 percig 0°C-on erőteljesen keveijük, majd hozzáadunk 0,11 ml (1,1 mmól) azido-acetil-kloridot 1 ml dimetil-formamidban oldva és a keverést további 15 percen át folytatjuk. Ezután a reakciót 15 ml 7%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, majd a keveréket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml metilén-klorid : dietil-éter : etanol 5:5:1 térfogatarányú elegy ével elpépesítjük, a szilárd részt leszűrjük, hideg vízzel alaposan átmossuk, majd aktív szenes kezelés után meleg vízből átkristályosítjuk. Ily módon 1,02 g (62%) 9-(2-azido-acetoxi-metil)-guanint nyerünk, olvadáspontja 175-177°C (bomlik). MS m/e 308 (M*), 151 (bázis + H), IR (KBr) 2110 (N3 ), 1745 (COOR) cm'l, UV (foszfát puffer, pH = 7) 253 nm (e 8,42 xl03),270(sh), Vékonyréteg kromatográfia: Rf 0,27 (CHCU-MeOH, 8 : 2), Rf 0,60 (EtOH-HOAc, 8:2). b) Az a) lépés szerint előállított termék 1,23 g-ját (4 mmól) 1,0 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátoron 4 ml n HC1 és 250 ml vizes etanol (1:1 térfogatarányú elegy) jelenlétében 90 percig 2,758 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, majd a szürleíet a mosóvízzel egyesítve vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot víz-etanol elegyből kétszer átkristályosítjuk, a kapott termék 0,83 g s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
