189701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására
1 2 tásakor előnyösen használhatjuk prekurzorként a (10) általános képletű dialursavakat, vagy acil-dialursavakat is. Ezeket enyhén bázisos reakciókörülmények között könnyen átalakíthatjuk a megfelelő oxazolidin-2,4- -dionokká. A (10) általános képletű prekurzor-dialuxsavak előállítását a D reakcióegyenlet szerint végezzük, ahol az R1, R2 és R4 szubsztituensek az előzőekben megadott jelentésűek, és M jelentése lítium, magnézium-klorid, -bromid, -jodid, vagy mái előnyös fém. A találmány szerinti oxazolidinok előállításakor prekurzorként használható dialursavak előállítását például a (14) általános képletű észter-származékokból kiindulva végezhetjük, a reakció során bázissal katalizált kondenzációt végzünk karbamiddal, és a terméket hidroxil- vagy acil-oxi-vegyületté oxidáljuk. Ha először az oxidációt végezzük el, úgy a köztes vegyület egy úgynevezett hidroxi-malonsav-származék [(15) általános képletű vegyúlet], abban az esetben, ha először a kondenzációs reakció történik meg, úgy a köztes vegyúlet egy úgynevezett barbitursav [(16) általános képletű vegyúlet]. Ha a kondenzációs lépés a második reakciólépés, úgy a dialursavat általában nem izoláljuk, legalábbis nem tiszta alakjában, hanem a kondenzációs reakcióelegy bázikus körülményei között tovább alakítjuk oxazolidin-2,4-dionná. A fenti szintézisekhez szükséges szubsztituált malonsav-észtereket megvásárolhatjuk, vagy ha nem hozzáférhetők, úgy irodalmi módszerekkel, például az a-ciano-észterek alkoholizisével [Steele, J. Am. Chem. Soc., 53, 286 (1931)], észterek karbalkoxilezésével [Horning és Finellí, Org. Synthesis, 30, 43 (1950)] és dialkil-oxalátok karboxilátészterekkel való kondenzációja révén előállított a-ketoészterek dekarbonilezésével [Reichstein és Morsman, Helv. Ciliin. Acta, 17, 1123 (1934), Blicke Zienty, J. Am. Chem. Soc., 63, 2946 (1941)] kapjuk meg. A dialursav köztes vegyúlet kevésbé általános érvényű előállítási módszere szerint egy elektrongazdag heteroaril/aril-vegyületet reagáltatunk, például az F, F és G reakcióegyenletek szerint. Jelenleg rendelkezésre áll egy másik módszer, bizonyos dialursav köztes vegyületek előállítására. E szerint a módszer szerint, ha a megfelelő kiindulási anyagok rendelkezésre állnak, úgy járunk el, hogy az előnyösen vízmentes alakban lévő alloxánt a megfelelő organofém-származékkal, például szerves lítium-vegyüle ttel vagy grignard-reagenssel reagáltatjuk. A reakció például a H reakcióegyenlet szerint zajlik. Bizonyos oxazolidin-2,4-dionok fenti módszer szerinti előállításakor, ha az R1 csoport a szerves fémreagenssel nem kompatibilis, például acilcsoportot tartalmaz, úgy azt védenünk kell, például etilén-ketálként. Más esetekben például, ha R* aminocsoportot tartalmaz, úgy ez a módszer nem használható. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az oxazolidin-2,4-dionok találmány szerinti eljárásai közül előnyösen azt végezzük, amely az adott R1 csoport kialakítása szempontjából a legjobb, ez pedig például a kündulási anyagok hozzáférhetőségétől, a kitermeléstől, a végtermékben lévő nemkívánatos szennyezőanyagok eltávolíthatóságától és a végtermékben lévő szubsztituensek kémiai természetétől stb. függ. A találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható kationos sókat könnyen előállíthatjuk olymódon, hogy a savas karakterű vegyületet oldószer jelenlétében, általában ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatjuk. Bázisként például nátrium-hidroxidot, nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, nátrium-hidridet, kálium-metoxidot, magnézium-hidroxidot, kalcium■hidroxidot, benzatint, kolint, dietanol-amint, etilén-diamint, meglumint, benetamint, dietil-amint, piperazint vagy trometamint használunk. A só izolálására szárazra pároljuk a reakcióelegyet, vagy egy a sót nem oldó szert adunk az elegyhez. Egyes esetekben a só elkülönítésére a sav oldatát egy só oldatával elegyítjük, például nátrium-etil-hexanoát, magnézium-oleát oldatával, miközben olyan oldószert használunk, amelyben a kationos só kicsapódik, elkülöníthetjük azonban a sót koncentrálással, vagy a termék számára nem oldószert jelentő folyadék adagolásával. A találmány szerinti reakciókat ismert vékonyréteg-kromatográfiás módszerekkel, közönségesen hozzáférhető lemezeket használva követhetjük. Eluálószerként ismert oldószereket, például kloroformot, ctil-acetátot vagy hexánt, vagy ezek megfelelő kombinációit használjuk a különböző kiindulási anyagok, termékek, melléktermékek és esetenként a köztes vegyületek kimutatására. Ezen jól ismert módszerekkel az alábbiakban ismertetett példákban megadottak továbbfcjleszthctők, például olymódon, hogy optimálisabb reakcióidőket és hőmérsékleteket választunk, vagy optimálisabb eljárásokat. A találmány szerinti oxazolidin-2,4-dionok könnyen bevezethetők a klínikumba cukorbetegség kezelésére. A klinikai használathoz szükséges hipoglikémiás aktivitást az. alábbiakban ismertetett gliikóztolcrancia-vizsgálattal bizonyítjuk. Kísérleti állatként hím patkányokat használunk. Az állatokat 18—24 órán át éheztetjük. Ezután lemérjük őket, megszámozzuk és 5 vagy 6 tagú csoportokra osztjuk őket. Az egyes csoportokba tartozó állatoknak intraperitoneálisan testsúlykilogrammra számítva 1 g glükózt adagolunk, és szájon át vizet (kontrollok) vagy 0,1 mg és 100 mg/testsúlykilogramm mennyiségben a vizsgált vegyületet adagoljuk. A vér cukortartalmát mg/100 ml-ben mérjük olymódon, hogy a kontroll állatokból és a kezelt állatokból is 3 órán át a farki résznél vérmintákat veszünk. A 0 órás vércukorszintet alapulvéve az alábbi képlettel számítjuk ki a vércukorszint csökkenését a 0,5,1,2 és 3 óra után: (A vér gUikóztartalma a a vér glükóztartalma a kontroll állatokban ~ kezelt állatokban) x 100 (A vér glükóztartalma a kontroll állatokban) A klinikailag használható hipoglikémiás szerek ezen vizsgálat során aktivitást jeleznek. A találmány szerinti vegyületek A klinikailag használható hipoglikémiás szerek ezen vizsgálat során aktivitást jeleznek. A találmány szerinti vegyületek hipoglikémiás aktivitását az I. táblázatban adjuk meg. A táblázatokban a vér glükóztartalmának %-os csökkenését a 0,5 és az 1. órában adjuk meg. A vér glükóztartalmának 9%-os vagy nagyobb csökkenése statisztikailag szignifikáns, hipoglikémiás aktivitást jelent. A lábjegyzetben adjuk meg azokat a vegyüle teket, amelyek jelentős aktivitást csak a kezelés 2. vagy 3. órájában mutattak. 189.701 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
