189690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizesrgsav-észterek előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű lizergsav-észterek előállítására, ahol R legfeljebb három szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű lizergsavamidot vagy izolizergsavamldot - ebben a képletben Rl jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb négy szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesítve is lehet - egy ROU általános képletű alkohollal, ahol R legfeljebb három szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, 0 -65 °C közötti hőmérsékleten erős sav jelenlétében - 0-1 pH értékben — reagáltatunk, a reakció időtartama 2-30 óra. A lizergsav észterei farmakológiai szempontból hatásos vegyületek előállításánál köztitermékként használatosak. így például a Zikan által leírt eljárás sal (V. Zikan és szerzőtársai, Coll. Czechoslov. Chem. Commun., 25, 1922 /1960/) azid közbenső vegyületeken keresztül elő lehet állítani az ismert lisurid-hidrogén-maleátot (lásd: 3.251.846. számú Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírás). Általában a savamidokat észterekből szokták előállítani, de a fordított irányú reakció, vagyis egy savamid átalakítása a megfelelő észterré, szintén megvalósítható egyetlen reakciólépésben. Ennek érdekében a savamidot feloldják egy alkoholban és az oldathoz valamilyen erős savat adnak. A legtöbb esetben azonban igen nagy savkoncentráció szükséges, amit például hidrogén-kloridnak több órán át végzett bevezetésével érnek el. A szokásos körülmények között ezt a reakciót az alkalmazott alkohol forráspontján, sőt sok esetben leforrasztott bombacsőben valósítják meg (lásd: Weygand-Hilgetag: Organisch-chemische Experimentierkunst, Leipzig, /1970/, 352. oldal). Ismert tény az is, hogy a lizergsav és származékai — különösen észterei - erősen savas körülmények között könnyen átrendeződnek a teljesen hasznavehetetlen benz[c,d]indolinokká (A. Stoll és T.Petrzilka, Helv. Chim. Acta 36,1125 /1953/). A lizergsavamidok bázisos elszappanosítását ugyancsak igen erőteljes reakciókörülmények között, így 4 n — 7 n kálium-hidroxid-oldattal, melegítés közben valósítják meg. Ez a reakció nem eredményez tiszta lizergsavat, és azt egy másik lépésben előbb még észterezni kell (lásd: a 2.610.859. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratot) a kívánt cél érdekében. A találmány célkitűzése tehát olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel a kívánt lizergsav-észtereket tiszta állapotban és egyúttal jó kitermeléssel lehet előállítani. Azt találtuk, hogy a lizergsav- és az izolizergsavamidokat erős szervetlen vagy szerves sav jelenlétében, simán végbemenő reakcióval át lehet alakítani a természetes 8(3-konfigurációjú lizergsav-észterekké és emellett még az izolizergsavamidok lizergsav-észterekké történő izomerizálódása is bekövetkezik. A reakcióval gyakorlatilag kvantitatív kitermelést lehet elérni. Az eljárás megvalósítása során egy lizergsav- vagy egy izolizergsavamidot, vagy ezek elegyét a megfelelő alkoholban, így metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz azután annyi erős savat, így például kénsavat, hidrogén-kloridot, perklórsavat, p-toluolszulfonsavat, trifluor-ecetsavat, trifluor-metánszulfonsavat stb., vagy annyi erősen savas ioncserélő gyantát (előnyösen Amberlite® IR 120-at) adunk, hogy a reakcióoldat, illetve a reakcióelegy pH-ja 0 és 1 között legyen. A reakciót 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen 20 °C és 55 °C közötti hőmérséklet-tartományban valósítjuk meg. Az említett reakcióhőmérsékletet hosszabb időn keresztül kell fenntartani, a reakcióidő a sav koncentrációjától és a reakció-hőmérséklettől függő 2 órától legfeljebb 30 óráig teijed, A reakció általában 16 óra alatt végbemegy. Ezt követően a reakcióelegyet ismert módszerekkel így mosással, extrahálással, kicsapással és kristályosítással stb. feldolgozzuk. Kiindulási anyagként bármilyen szabad vagy N-helyettesített lizergsav- vagy ízolizergsavamid alkalmas, ezeket a (II) általános képlet ábrázolja, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb négy szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben még egy hidroxilcsoporttal helyettesítve is lehet. Ezek közül példaképpen a lizergsavamidot, az izolizergsavamidot, az ergometrint, az ergometrinint stb. nevezzük meg. A rövidszénláncú alkilcsoport például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport és izopropilcsoport, különösen metilcsoport lehet. A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megmagyarázására szolgálnak. 1. példa 5.0 g izolizergsavamidot szuszpendálunk 80 ml vízmentes metanolban, majd ezt a reakcióelegyet körülbelül -50 °C-ra lehűtjük és keverés közben vízmentes metanolban oldott 13 n hidrogén-klorid-oldatból 40 ml-t adunk hozzá. A tiszta oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy éjjelen át tovább keverjük. A képződött észter-hidroklorid legnagyobb része kikristályosodik. A kristályosodást úgy tesszük teljessé, hogy az elegyet jégfürdővel lehűtjük és etil-acetátot adunk hozzá. A csapadékot végül leszívatjuk. Ilymódon 5,2 g (az elméleti kitermelés 84%-a) lizergsav-metilészter-hidrokloridot kapunk. [a]o = +94° (c = 0,5 metanol). 2. példa 5.0 g lizergsavanridból indulunk ki és az 1. példában leírtak szerint járunk el. így 86%-os kitermeléssel lizergsav-metilésztert kapunk, hidrokloridja formájában. [a]o = +94° (c = 0,5 metanol). 3. példa 2,5 g lizergsavamid és 2,5 g ízolizergsavamid keverékét 500 ml etanolban 100 g p-toluolszulfonsawal 4 órán át 50 °C-ra melegítjük. Ezután az oldószer felét ledesztilláljuk, a maradékot 200 m! tömény ammónium-hidroxid-oldat és jég keverékére öntjük, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 4,45 g lizergsav-etilésztert kapunk, ami az elméleti 189.690 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
