189676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- és 7-szubsztituált cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 5. előállítás 2.29 g (5.52 mmol) 4. előállítás eljárása szerint készített 7-amino-3 klóime til -5 -cefem4 karbonsav benzhidrilésztert szobaiiőmérsékleten, 50 percig 57 ml acetonitrilben készült reakeióelegyben 4,09 ml ti6,6 mmől) bis/ (trimetil-szilil)-aceiamiddal (BSA) reagáltaluiik, miközben az oldat élessé válik. Ezután az oldathoz (Z)-2 (nietoxi inúno)-2- -(2-tritil-amiiio tiazoI4 il)-eeetsavból (IVa), (2,04 g 4,60 mmól) és fos/forpenlukloridból (1.15 g, 5,52 mmól) 20 ml díklórmctánban készített savklnrid oldatot adunk és a reakcióelegyct 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt kővetően 200 ml hideg vízbe öntjük, 5x100 ml etilaeetáttai extraháljuk, az egyesitett extrakturnot vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék szirupos anyagot 4 goszJopkiomatográfia segítségével szilika - gél (150 g) oszlopon, 10 : 1, majd 5 : 1 arányú toluol-etilacelát eluens oldószerkeveréket alkalmazva tisztítjuk. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 2.61 g (68%) (Via) képlet ű kívánt vegyül etet kapunk amorf por formában. NMR: 6 CDCI, ppm 3,50 (211, s). 4 02 (311. s), 4,33 (2H. si 4 48 (111, d), 5,87 (III, (|). 6,65 (1H, s), 6,90 (IÍÍ, s), 7,3 (2.511, m). 6. előállítás 3-Jódnieti1 7-Í/Z/-2 (nietoxi-iniino)-2 (2 tritil-amino -tiazol4 il )-acetainido)-3-cefem-4-karbonsav benzhidridés/.ter (Vila) Az, 5. előállítás eljárása szerint előállított 1,50 g (Via) képletű 3-klómietil származékot (1,79 mmó7) és 1,34 g (8,93 mmól) nátrinmjodidot reagáltatunk 30 ml tnetil-etil ketonban keverve I órán át szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, vízzel, vizes nátriumtiosz.ulfát oldattal és vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,47 g (89%) (Vila) képletíí kívánt terméket kapunk amorf por formában. NMR: 6 CDCI ppm 3,55 (211, ABq,) 4,00 (311, s), 4,25 (2H, I). 4,97 (IH, d), 5,80 (111, q), 6,65 (IH. s), 6,90 (IH,s), 7,3 (2511, m). 7. előállítás 3-KIór-metil-7-(/Z/-2-(etoxi imino)-2 (2-tritil-amino tíazol4-il) acélamldo)-3-cefem4-karbonsav benzbidrilés/tcr (Vlb) 1,095 g (2,4 mmól) (Z)-2-(etoxi-imino)-2-(2- -tritil-amiiio-tiazol4-il)-ecetsav í 1 Vb) 20 ml diklórmetánban készült oldatához 500 mg foszforpentakloridot adunk, a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot egy részletben hozzáadjuk 1,083 g (2,4 mmól) (V) képletű vegyidet és 1 ml BSA 20 ml díklórmetánban készült oldatához, miközben azt jeges hűtéssel hűtjük- 0,5 órán át keverjük az így kapott elegyet, majd 200 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatba öntjük, 100 ml kloro (orminál exlraháljuk. Az extrakturnot vízzel mossuk. magné/.iuins/ulldtoii megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot s/ílikagc! oszlopon os/lopkmmalográfiásan tisztítjuk. Az eluciót kloroformmal végezzük. 1,76 g (Vlb) képletű, kívánt vegyűletet kapunk (86%) amorf por formában. NMR: 6 CIKI, ppm 1,40 (311, t, CH,CUA 3,53 (211, ABq, 2 HK), 4,37 (2H, s, -CTbd), 4,60 (2H, q, CH-,(’ir '), 4,90 (IH, d, (vll), 5,89 (ITT. d. 7-11)Í6,88 (III, s, tiazol-H), 6,91 (IH, s,T)ënzhidril-CH), 8. előállítás 7-(/Z/-2 (Etoxi-imino) 2 (2 tritil-amino-tiazol4 -il) -acetamido) 3 jódmeti! 3-cefem4 karbonsav difenilmetilészter (Vllb) 1,07 g (1,25 mmól) (Vlb) képletű a 7, előállítási eljárás szerint készített vegyűletet és 562 mg (2,75 mmól) nátrinmjodidot elegyítünk 20 ml acetonban és I órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután az elegyet leszűrjük, a szürletet vízbe öntjük és etilaeetáttai extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátriumtioszulfát oldatta! vízzel és végül telített, vizes sóoldattal mossuk mag néziiimszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,04 g (89%) (Vllb) képletű kívánt terméket kapunk. NMR: a CDCI, ppm 3,55 (2H, q, 2-CI1-,). 4,27 (211, s, CH2f), 5,02 (IH, d, 6-H), 5,87~(1H, d, 7 11), 6,68 (Hl, s, tíazol gyűrű H), 6,93 (IH, s, benzhidril-CIJ). I. példa 7(/Z/-2-(2-Amino-tiazol4-il)2-(metoxHmino)-acetamido 3 (trimetil ammonium) inetil)-3-cefem- 4 karboxilát (fa) 468 g (0,5 mmól) 3-jódmetiI 7-(/Z/-2-(metoxiiminő) 2 (2-tritil ainino-tia/.ol4-il)-acetamido)-3 celemd karbonsav benzliidrilészter (Vila) 30 ml die t i léi erben készült oldatához keverés közben hozzáadunk I ml (I mmól) 1 mólos trimefilamin éteres oldatot, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. A kivált kvaterner sót (XVa) leszűrjük. (410 mg. 82%> termelés) és 3 ml trifluor-ecetsavaj (TEA) adunk hozzá. Az elegyet 1.5 órán át keverjük, szobahőmérsékleten, majd vákuumban szárazra pároljuk úgy, hogy a hőmérséklet 20°C alatt legyen A maradékot éterrel eldolgozzuk oldjuk és HP 20 gyantából készült (1,8x20 cm) oszlopon kiomatografáljuk víz (kb. 1 liter), majd 30%-os vizes metanol (0,5 1) eluens alkalmazásával. A metanolos eluátumot vákuumban, 40°C hőmérséklet alatt bepároljuk és liofilizálással szárítjuk. L29 mg kívánt terméket kapunk, amelyben a BA^/B’ izomer arány I : 2, amit HPLC segítségével határozunk meg. A terméket HPLC (Lichrosorb RF-I 8,8 x 300 mm, ehiens, 1/100 m NII^^PO^ (ammonium dilridrogénfoszfát) (pH 7,2) : metanol = 85.1 5)segítségével tisztítjuk. A HPLC eluátumot a szervetlen sók eltávolítása céljából HP-20 (1,8x15 cm) oszlopon kromatografáljnk. Eluensként 0,5 1 vizet, majd 0,5 1 30%-os vizes metanolt alkalmazunk. A metanolos eluátumot 40°C alatti hőmérsékleten vákuumban bepároljuk és liofilizálással szárítjuk 75 mg (la) képletű kívánt vegyűletet kapunk (33%, a (Vila) kiindulási anyagra számítva) amorf por formában. A termék 160°C felett fokozatosan lebomlik. Becsült tisztaság 80% IR:" KBR cm'1 3600 -3000, 1776, 1660, 1610, max 1540,1350,1030. UV X foszfát puffer (1/15M, pH 7) nm(c) 235 max (15700), 257 (15400). 89 67' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
