189676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- és 7-szubsztituált cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 mazva) acilezzük. Ezt előnyösen in situ állítjuk elő egyszerűen szililező ágenst (például N,0-bisztrimetilszilil-acetamidot) adagolva a (XVI) képletű vegyidet oldatához a (XVII) képletű adlezcfezer beadagolása előtt. Előnyösen egy mól (XVI) képletű vegyületre 3 mól szililező ágenst alkalmazunk, de ez nem döntő befolyású-a reakcióra. A szilil vegyidet az acilezés után könnyen eltávolítható víz hozzáadásával. A (XXII) képletű, az (I) általános képletű vegyüld szintézisében felhasznált tercier aminok kereskedelemben kapható vegyületek vagy az irodalomban leírt eljárásokkal előállíthatók. 1. előállítás (Z)-2 (Metoxi-imíno)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-iI)-ecetsav etilészter (Illa) 5.00 g (10,9 mól) (Z) ^Omlrord-iminol^^tritil-amino tiazul4-i])-ecetsav etilészter (II), 2,04 ml (32,8 mmól) metiljodid és 4,54 g (32,8 mmól) káliumkarbonát 100 ml száraz dimetilszulfoxidban készített elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml vízbe öntjük. A levált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 5,15 g kívánt vegyületet (kvantitatív termelés) kapunk. Op. 115°C. (bomlik). NMR: ÔCDCK ppm 1,32 (3H, t), 3,98 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,43 (1H, s), 7,2 (1H, m), 7,25 (15H, s). A (IHb) képletű vegyületet a fenti eljárás szerint állítottuk elő a metiljodidot etiljodidra cserélve. Vegyít-R^ Terme- Op. Irodalmi let mêlés (°C) (1 lOp. (%) (°C) Illa metil 100 115° kb.120° (bomlik) (bomlik) IHb etil 67 97-98° „ *Az észtert izolálás nélkül hídrolízáltuk. (1) Tetrahedron, 34,2233 (1978) 2. előállítás (Z)-2-(Metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol- 4 Í1 )-ecetsav (IVa) 6.00 g (12,7 mmól) (Illa) képletű, az 1. előállítás eljárása szerint készített etilésztert oldunk 120 ml etanolban és 12,7 ml 2 n nátriumhidroxiddal reagál tatjuk szobahőmérsékJeten éjszakán át. Ezután a reakcióelegy pH-ját 8 értékre állítjuk be porított szárazjég hozzáadással, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oldjuk 100 ml vízben, majd az oldatot In sósavval 2 pH- ra savanyítjuk, és 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot (elített vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát hexán elegyébő! kristályosítjuk és 5^6 g (98%) kívánt terméket kapunk. Op.: 138 --143°C (bomlik). NMR: 5CDC1, ppm 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,2 (I5H.S). A (VIb) képletű vegyületet a fenti általános eljárás szerint állítottuk elő. Vegyü Rz Terme- Op. (°C) Irodalmi (1) let lés (%) (bomlik) Op. (°C) (bomlik) IVa metil 98 138-143 kb. 140 IVb etil 85 140-145 nem közölt (1) Tetrahedron, 34, 2233 (1978). 3. előállítás 3- Hidroximetil 7-(fenil-acetamido)-3-cefem4-karbonsav benzliidrilészter (Vili) 162,5 ml 7 pH-jú foszfát puffer és 20 g száraz búzakorpa keverékéhez egy részletben hozzáadunk szobahőmérsékleten 5 g (12,1 mmól) 7-(fenil-acetamido) cefalosporinsav nátriumsót. A reakció előrehaladását IIPLC segítségével követjük, amíg a hidrolízis teljessé nem válik (5 óra). A szuszpenziót leszűrjük és a bűzakorpát eltávolítjuk, a szürletet 5 10°0-ra hűtjük extraktiv észterezés céljából. A lehűtött oldathoz 32 ml metilénkloridot, majd 24 ml 0,5 mólos difenil diazometán- 32 ml metilénkloridot, majd 24 ml 0,5 mólos difenil diazometán diklórmetános oldatot adunk. Ezután a pll-t 28% os foszforsavval 3,0 értékre állítjuk be. I óra múlva a reakcióelegyet hagyjuk 20°C-ra melegedni. Lassan 56 ml heptánt adunk a reakcióelegyhez és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. 3,0 g (50%) kívánt terméket kapunk. 4. előállítás 7-Amino-3-klór-metil 3-cefem4-karbonsav benzliidrilészter (V) 8,3 g (40 mmól) b«4'orpentaklorid 100 ml diklórmetánban készült szuszpenziójához 3,2 g (40 mmól) piridint adunk és az elegyet 20 percig 20°C- on keverjük. Ezután a 3. előállítás eljárása szerint készített 3-hidroximetil-7-(feniI acetamido)-3 cefem-4- karbonsav benzhidrilésztert (5,1 g 10 mmól) adunk ^10oC-on, keverés közben egy részletben az oldathoz. A reakcióelegyet -10°C-on keverjük 15 percig, majd -10°C—15°€ hőmérsékleten állni hagyjuk 7 óráig. A lehűtött oldathoz (-20°C) ezután 10 ml 1,3 propándiolt adunk és -20°C-on hagyjuk állni 16 óráig, majd 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 2x20 ml jeges vízzel, 10 ml telített vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk magnéziumszulfát felett és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot (12 g) oldjuk kloroform-hexán (2:1) keverékben és szili - kagél oszlopon (200 ml) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ugyanezzel az oldószerkeverék eluenssel. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesít jük, vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánnal eldolgozzuk. 2,1 g (51%) kívánt vegyületet kapunk, Op.: 110°C (bomlik). IR: v KBr 3400,2800, L785, 1725 cm l. UV:\ EtOH 265 nm (E " cm 160) max I NMR:ô DMSO d. * CDCK, 3,69 (2H, s), 4,43 (2H, s), 5.09 (ITT. d, J = 4,5 Hz). 5,24 (1H, d J =4,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m). 189 676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
