189676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- és 7-szubsztituált cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 ábrán mulatjuk be, míg a másik lehetséges eljárás a 2. ábrán látható. Â „Ti” rövidítés tritilcsoportot (trifeni! metilcsoportot) jelent, ami előnyösen alkalmazható amino-védőesoport. A „Ph” rövidítés fenilcsoportot jelent. Így a (Ph^niegység jelentése benzhidrilcsoport, ami előnyösen alkalmazható karboxil-védőcsőport. Habár a fenti reakcióvázlatok többlépéses előnyös előállítási eljárást mutatnak be, az (I) általános képletű vegyidet számára, más kiindulási anyagok és kiindulási eljárások is alkalmazhatók az egyes reakcióvázJatok kulcsintermedierjeinek előállítására. Az 1. ábra reakcióvázlatának kulcslépése a (VII) képletű vegyidet reakciója a tercier aininnal. Hasonlóan a 2, ábia reakcióvázlatának kulcslépése a (XII) képletű vegyidet acilezése a (IV) képletű vegyidet segítségévei. Mindét, (XII) és (IV) képletű vegyidet, valamint az előbbi (V)) képletű vegyidet más eljárd sokkal is előállítható. A találmány tárgya eHárás az (I) általános képletű vegyidet, ahol és R* jelentése egymástól függet lenül metilcsoport vagy etilcsoport, R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutil cső port, aliilcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenilcsoport, 2-hidroxi-etilcsoport, 3-hidroxi propilcsoport, 2 (dimetil-amino)etilcsoport, piridil-metilcsoport, píridil-etilcsoport, benzilcsoport, vagy fen il-etil cső port, valamint ezek nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói és szolvát származékai előállítására, azzal jellemezve,-hogy a (XIV) általános képletű vegyületet, ahol Rz jelentése a fent megadott, B1 jelentése szokásosan alkalmazott karboxil-védőcsoport, Bejelentése szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport, a (XXII) képletű tercier aminnai, ahol RJ és R4 jelentése a fent megadott, reagáltatjuk és a (XV) képletű vegyületet állítjuk elő, majd valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk. À reakciót nem vizes szerves oldószerben, mint diklórnretán, kloroform, etiléter, hexán, etilacetát, tetrahidrofurán, acetonitril és hasonlók, vagy ezek keveréke, hajtjuk végre. A reakció megfelelően végrehajtható —I0°C *50°C közötti hőmérsékleten, de normál esetben szobahőmérsékleten végezzük. A (XIV) vegyidet egy móljára legalább egy mól tercier amint kell alkalmazni, normál esetben előnyösen 50-100% tercier amin felesleget alkalmazunk. j A B1 csoportként a fenti reakcióban alkalmazható karboxil-védőcsoportok az irodalomban leírtak és lehetnek aralkilcsoportok, mint például benzilcsoport, p-metoxi-henzilcsoport, p-nitro-benzilcsoport és dífenil-metilcsoport(benzihidri]csoport),alkilcsoportok, mint például t-butilcsoport, halo-alkU- csoportok, mint például 2,2,2-triklór-etilcsoport és más, az irodalomban, például az 1,399,086 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásban, leírt karboxilvédőcsoportok. Előnyösen olyan karboxil-védőcsoportokat alkalmazunk, amelyek savas kezeléssel könnyen eltávolíthatóak. Különösen előnyösen alkalmazható karboxil-védőcsaporl a benzhidrilcsoport és a t-butilcsoport. A amino-védőcsoportként alkalmazható csoportok az irodalomban leírtak és lehetnek például, tritilcsoport és acilcsoportok, mint például klóracetilcsoport. Előnyósen alkalmazható amino-védőcsoportok azok, amelyek savas kezeléssel könnyen eltávolíthatók, például a tritilcsoport. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyidet, ahol Rz és RJ jelentése egymás tói függetlenül metilcsoport vagy etilcsoport, R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, Izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, allilcsoport, 2 butenllcsoport, 3-butenilcsoport, 24ddroxi^tilcsoport, 3-hidroxl propilcsoport, 2-(dimetilamlno-etilcsoport, piridil metilcsoport, piridil-etllcsoport, benzilcsoport vagy fenil-etilcsoport és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik, valamint szolvát származékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XVI) képletű vegyületet, vagy ennek Nszilil származékát, ahol Bejelentése hidrogénatom vagy. szok^osan alkalmazott karboxil védőcsoport, RJ és R4 jelentése a fent megadott, acilezzük a (XVII) képletű sav, ahol jelentése szokásosan alkalmazott aminovédőcsoport, Rz jelentése a fent megadott, acilező hatású származékával és így a (XV) képletű vegyületet állítjuk elő, majd valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk. A (XVII) képletű sav acilező hatású származékai lehetnek savhalogenidek (különösen a savkloridok) vegyes savanhidridek (mint például a pivalinsavval képzett, vagy haloformiáttal, mint például klór-formiáttal képzett anhidridek) és aktivált észterek (mint például az N-bidroxi-benztiazoIlal kondenzálószer, mint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében képzett észterek). Az acilezést a szabad (XVII) képletű savval is végre lehet hajtani kondenzálószer, mint pédául, diciklohexil-karbodiimid, karbo nil diimidazol vagy valamilyen izoxazolium só, jelenlétében. A fent alkalmazott „acilező hatású származék” elnevezésfca a (XVII) képletű savra vonatkozóan beleértjük magát a savat is kondenzáló ágens, mint a fent megadottak, jelenlétében. A (XVII) képletű sav előnyösen alkalmazható acilező származéka a savklorid, amelyet előnyösen savkötő, előnyösen tercier amin, mint például trietilamin, di me ti 1-an il in vagy piridin jelenlétében alkalmazunk. Amennyiben az acilezést savhalogeniddel hajtjuk végre vizes reakcióközeget is alkalmazhatunk, de nem vizes közeg alkalmazása előnyös. Amennyiben az acilező szer savanhidrid, aktivált észter vagy szabad sav kondenzálószer jelenlétében, a reaiccióelegy csaknem vizes közeg lehet. Az acilezési reakcióban előnyösen alkalmazható oldószerek a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklórmetán és a kloroform, de tercier anüdok, mint például dimetil-acetamid vagy dimetilformamid, valamint más szokásos oldószerek, mint például tetrahidrofurán, acetonitril és hasonlók Is alkalmazhatók. Az acilezési reakciót — 50°C és +50 C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérséklet alatti, legelőnyösebben -30 C-0 C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen a (XVI) képletű vegyületet körülbelül sztöchiometrikus mennyiségű (XVII) képletű acilezőszerrel acilezzük, de kis feleslegű (pl. 5-25%) acilező ágens alkalmazható. A (XVI) képletű vegyületet előnyösen N-sziiil származéka formájában (nem vizes közeget alkal189 676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
