189676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- és 7-szubsztituált cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

1

2

189 676

szerinti. Azonban a felnőtt emberre alkalmazott dózis általában 500-5000 mg/nap az adagolás gyakoriságától és módjától függően. Intramuszkuláris 5 vagy intravénás adagolás esetén felnőtt ember számára ez a napi dózis 750-3000 mg osztott adagokban, de néhány vegyület esetében Pseudomonas fertőzés esetén nagyobb adag lehet szükséges.

Az előnyösen alkalmazható (II általános képletű vegyületek ,azok, amelyekben R2 jelentése metilcsoport, RJ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,

R* jelentése metilcsoport, etilcsoport. 2-hidroxl-etilcsoport, 2-(dimetil-amlno)-etilcsoport, allilcsoport vagy plridil-metilcsoport. Különösen előnyösen alkalmazható- az ^(1) .általános képletű vegyület, amelyben R , RJ RH jelentése metilcsoport. Az előnyösen alkalmazott vegyületek első vizsgálata során a vegyületek Minimális Inhibicíós Koncentrációját (MIC) határoztuk meg kétszeres agar-agar hígítási módszerrel Mueller-Hinton agar-agarban hat csoportba tartozó 32 mikroorganizmussal szemben. A MIC-értékek meghatározott geometriai átlagértékeit az 1, táblázatban mutatjuk be.

1.táblázat

Vizsgált Geometriai átlag MIC érték (mcg/ml)

vegyület

(G*)-Ia 5 törzs

(G+)-Ib

JSL _

(g-)-Ia

(5)

. (G-)-Ib (6)

(G->JI

(5)

(G ) ITT

(6)

“(a)

1.1,1.6

3.6, 3.6

öw;o.(T2<r—

025,6.20 '

0.69,0.69

TI .471

2

1.6

4.7

0.038

0.18

0.60

3.5

3

1.4

3.6

0.044

0.22

0.69

5.6

4

2.1

4.7

0.057

0.22

0.69

7.1

8

2.1

5.5

0.087

0.50

1.4

7.9

(G+)-Ia : Penicillin-érzékeny Staphylococcus aureus (5 törzs)

(G*)-Ib: Penicillin-rezisztens S. aureus (5 törzs)

(G-)-Ia: Cefalotin-érzékeny Escherichia coli (2 törzs), Klebsiella pneumoniae (I törzs) és Protus mirabilis) (2 törzs) (g )-Eb. Cefalotin-rezisztens E. coli (3 törzs) és K, pneumoniae (3 törzs)

(g-)-II: Pr. morganii (1 törzs), Enterobacter cloacae (2 törzs) és Seratia marcescens (2 törzs)

(g )-IH: Pseudomonas aeruginosa (6 törzs)

(a) az la vegyület két különböző adagja.

A legelőnyösebben alkalmazható az 1. példa szerinti eljárással előállított (la) vegyület abszorpcióját (felszívódását) egy egyszeri intramuszkuláris injekcióban történt beadagolás (0,1 m-os foszfát pufferben, pH 7,0), 20 mg/kg dózis alkalmazása esetében egéren vizsgáltuk. Vérmintákat vettünk az ovárium szinuszból heparinnal kezelt csövekbe és Mueller-Hinton táptalajt alkalmazva vizsgáltuk Morganella morganii A 9695 törzs teszt mikroorganizmust alkalmazva. A különféle időpontokban jelenlévő vérszintet, a felezési idő értékeket (t, /2) és a görbe alatti területet (AUC), a 2. táblázatban mutatjuk be.

2.táblázat

(la) vegyület egérbeni vérszintje

Vérszint

10

14

(mcg/mL)

20

12

a beadagolás utáni percekben)

30

8,8

40

7,5

60

4,7

90

1,5

120

0,74

‘in (perc)

AuC (meg. ora/ml)

24

10

Az (la) legelőnyösebben alkalmazható vegyület in vitro aktivitását mértük GC agar agaron, 31 érzékeny baktériumtörzssel szemben és az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.

3. táblázat

35 (la) vegyület in vitro aktivitása érzékeny

baktériumok ellen

Vizsgált mikroorganizmus MIC geometriai

átlaga (mcg/ml)

Streptococcus pyogenes (6 törzs) 0,013

S. pneumoniae (6) 0,013

Neisseriagonorrhoeae (4) 0,013

N. Mertíngitidis (5) 0,016

Haemophylus influenzae (7) 0,013

(ampicillin érzékeny)

H. influenzae (3) 0,20

/c (ampicillin rezisztens)

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Két alapvető eljárás lehetséges arra, hogy a könnyen rendelkezésre álló kiindulási cefalosporint egy másik cefalosporinná alakítsuk, olyanná, ami 7- és 3-heiyzetben az erede- 50 titől eltérő szubsztituenst tartalmaz. Egyik módszer szerint először eltávolítjuk a 7-szubsztituenst és helyettesítjük a kívánt újabb 7-szubsztituenssel, majd beépítjük a kívánt 3-szubsztituenst. Másik módszer szerint első lépésben beépítjük a 3-szubsztituenst, majd kicseréljük a 7-szubsztituenst. Az (I) általános 55 képletű vegyület mindkét módszerrel előállítható,

és mindkét eljárás a találmány szerinti eljárás tárgyát képezi, de előnyösen első lépésben a 7-szubsztituenst építjük a molekulába és ezután végezzük el a 3- -szubsztituens beépítését. Az előnyös eljárást az 1.

60

3