189675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kvaterner 6,11-dihidro-dibenzo (b,e) tiepin-11-n-alkil-norszkopin éterek előállítására
1 2 Az acetonitrllt ledesztllláljuk, a maradékot acetonitrillel felvesszük és éterrel túltelítjük. Ennek az eljárásának többszöri ismétlés után a szilárd terméket vízben oldjuk, aktívszénnel tisztítjuk és a tiszta oldatot végül fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 47,4%. 1,2 g címszerinti vegyiiletet kapunk, mint fehér anyagot, aminek olvadáspontja 140 °C-nál kezdődik (meglágyulás közben). Az elemanalizis és a spektrumok szerint ennek a vegyületnek a monohidrátját kapjuk. 2. példa 6.1 l-Dihidro-dibcnzo[b,e]tiepin-l 1-szkopinéter--meto metán-szulfonát Az 1. példa a.) pontja szerint kapott 6,11-dihidro-dibenzo[b,e jtiepin-l 1 -szkopinéter 131,3 g-ját (0,36 mól) feloldjuk 400 ml vízmentes diklór-metánban, majd hozzáadunk 47,4 g (0,43 mól) metánszulfonsav-metilésztert és 40 °C-on keverés közben az elegyet reagáltatjuk. 6 óra múlva további 19 g (0,17 mól) metánszulfonsav-metilésztert adunk a reakcióelegyhez. 24 óra összreakcióidő elteltével a kvaternerezési reakció befejeződik. A kivált kristályokat leszivatjuk és diklór-metánnal mossuk. 1. frakció: fehér, kristályos nyerstermék, súlya: 149,6 g, olvadáspontja: 236-237 °C (bomlik). A diklór-metános oldathoz további 8,5 g (0,08 mól) metánszulfonsav-metilésztert adunk és újabb 24 óra hosszat 40°C-on reagáltatjuk. A tökéletes átalakuláshoz még újabb 8,5 g (0,08 mól) metánszulfonsav-metilészter és további 24 óra reakcióidő szükséges. Diklór-metános mosás után 2. frakcióként 18,1 g kristályos nyersterméket kapunk, ami nek olvadáspontja: 236—237 °C (bomlik). Mindké' kristályfrakciót együtt feloldjuk metanolban és aktív szénnal tisztítjuk, majd a metanolos oldatot aceto nitril hozzáadása után csökkentett nyomáson addig pároljuk, amíg a kristályosodás el nem kezdődik. 137.7 g címszerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyagként, aminek olvadáspontja: 236-237 °C (bomlik). Kitermelés: 80,4%. A vegyidet létezését az elemanalizis és a spektrumok is bizonyítják. 3. példa a. ) 6,11 -Dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1 -N-etil-norszkopinéter Ennek a vegyületnek az előállításánál az 1. példa a.) pontja szerint járhatunk el. Az N-etil-norszkopint .aszkopini 1. példa a.) pontja szerinti előállításához hasonlóan nyerhetjük a megfelelő N-etil-norszkopinból. 5,5 g (0,032 mól) N-etil-norszkopint 50 ml vízmentes toluolban oldunk és ebben az oldatba 80 °C- on 10 percen belül becsepegtetjük 4,0 g (0,016 mól) 11 -klór-6,11 -dihidro-díbenzo[b,e]tiepinnek 30 ml vízmentes toluolban készült oldatát. 80 °C-on 6 óra hosszat reagáltatjuk. A termék feldolgozását az 1. példa szerint végezzük el. 5.7 g címszerlnti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyagként (acetonitrilből), aminek olvadáspontja: 128-130 °C. Kitermelés: 93,4%. A vegyidet létezését az elemanalizis és a spektrumok is bizonyítják. b. ) 6,11 -Dihidro-dibenzo[b,ejtiepin-l 1-N-etil-norszkopinéter-metobromid A 3. példa a.) pontja szerint kapott 6,11-dihidro-dibenzo[b,e]üepin-Il-N-etíl-norszkopinéter 2,0 grammját (0,0053 mólt) 14 ml vízmnetes acetonitrilben oldjuk és 3,75 g (0,04 mól) metil-bromidot adunk hozz, majd 48 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az acetonitrllt le desztilláljuk, a bepárlási maradékot acetonitrilben felvesszük és éterrel túltelítjük. Ennek az eljárásnak többszöri ismétlése után a szilárd terméket vízben oldjuk, aktívszénnel tisztítjuk és végül a tiszta oldatot fagyasztva szárítjuk. 1,5 g címszerinti vegyületet kapunk, mint fehér, szilárd anyagot, aminek olvadáspontja 130 °C-on kezdődik meglágyulás közben. Kitermelés: 60,0%. Az elemanalizis és a spektrumok alapján ez a vegyidet mólonként fél mól vizet tartalmaz. Az eddigi előiratok alapján még a további vegyületeket állíthatjuk elő: 4. példa 6.1 l-Dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1-N-etil-norszkopin éter-me to metánszulfonát Előállítása a 2. példához hasonlóan történik, 5. példa 6.1 l-Dihidro-dibenzo[b,e jtiepin-l 1-N-n-porpil-norszkopinéter és -metobromid, illetve -metometánszulfonát Előállításuk az 1., illetve 2. példához hasonlóan történik. 6. példa 6.1 l-Dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1-N-izopropil-norszkopinéter és -metobromid, illetve -metome-tánszulfonát Előállításuk az 1. és 2. példához hasonlóan történik. Példák a gyógyszerkészítmények előállítására: A.) Tabletták 1 tabletta tartalmaz: burgonyakeményítő 30,0 mg zselatin 3,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg 120,0 mg Előállítási eljárás: A hatóanyagot tízszeres mennyiségű tejcukorral intenziven eldörzsöljük. A kapott elegyet elkeverjük a maradék tejcukorral, valamint a burgonyakeményítővel és 10%-os vizes zselatinoldattal 1,5 mm-es szitán keresztül granuláljuk. 40 °C-on szárítjuk. A megszárított granulátumot 1 mm-es szitán eldörzsöljük és a magnézium-sztearáttal összekeverjük. Az elegyből tablettákat préselünk. Tablettasúly: 120 mg Bélyeg: 7 mm lapos, osztórovátkával B.) Drazsék 1 drazsémag tartalmaz: 6,11 -Díhidro-díbenzojb ,e jtiepin-l 1--szkopinéí.er-metometánszulfonát 10,0 mg tejcukor 23,0 mg kukoricakeményítő 14,5 mg polivínil-pirrolidon 2,0 mg magnézium-sztearát . 0,5 mg Előállítási eljárás: A hatóanyagot tízszeres mennyiségű tejcukorral intenzíven eldörzsöljük, majd a kapott elegyet a maradék tejcukorral és a kukoricakeményítővel elkeverjük majd a polivínil-pirrolidon 15%-os vizes oldatával 1 mm-es sátán keresztül granuláljuk. A 40 °C-on meg-189.674 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
