189671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dihidro-1H-dibenzo [b,e] azepin-6-on származékok előállítására

1

A találmány tárgya eljárás új 5,6-dihidro-l lH-dibenzo[b,e]azepin-6-on-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ezek a vegy Öletek farmakológlailag hatásosak, különösen a központi idegrendszerre hatnak.

Az Arch. Pharm., 1979., 312. (8), 662-9. irodalmi helyen olyan 5,6-dihidro-l lH-dibenzo[b,e]azepín-6-on-származékokat ismertetnek, amelyek a 10-es helyzetben aminocsoportot tartalmaznak. A 2.361.467. számú NSZK-beli nyílvánosságrahozatali iratban pedig többek között olyan 5,6-dihidro-l IH-dibenzo[b,e]azepin-6-on származékok szerepelnek, amelyek 10-es helyzetben -NHCO(CH2)n Y általános képletű csoportot hordoznak, ahcd Y halogénatom vagy bázikus csoport.

Ismert, hogy az 5,6-dihidro-llH-dibenzo[b,e]azepin-6-on tríciklusos származékai a központi idegrendszerre hatnak, az is ismert azonban, hogy ezek a vegyületek vagy nem kívánatos mellékhatásokat váltanak ki, vagy hatásuk csak korlátozott ideig tart.

A találmány szerinti eljárással előállítható új származékok a központi idegrendszerre hatnak, nyújtott hatásúak és kevesebb mellékhatásuk van.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegy ületcket állítjuk elő, a képletben

R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és

R’ 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy fenil-amino-csoportot képvisel.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek példái az alábbiak:

1) 10 acetamido-5,6-dihidro-l lH-dibenzo[b,e]azepin-6,11-dion (olyan (I) általános képletű vegyidet, amelynek a képletében R hidrogénatomot jelent és R5 jelentése -CH3 -csoport);

olvadáspont: 270-272 °C;

IR-spektrum (nujol), v (cm 1 ): 1685,1655 (CO);

1 H-NMR-spektrum (DMSO), 6 (ppm): 2,0 (s, CH3),

6,95 —8,0 (m, C6lVC6H3), 10,05 (s, NH);

2) N-metil-N’-[5,6-dihidro-6,l 1-dion-l lH-dibenzo[b,e]azepin-10-il}-karbamid (olyan (I) általános képletű vegyidet, amelynek a képletében R hidrogénatomot jelent, és R’jelentése -NHCH3-csoport), olvadáspont: 250-252 °C,

IR-spektrum (nujol), v (cm'1): 1665, 1640 (CO),

3) 10—acetamido-5-metíl-5,6-dihidro-l lH-dibenzo[b,e]azepin-6,l 1-dion (olyan (I) általános képletű vegyidet, amelynek a képletében R metilcsoportot jelent és R’jelentése -CH3 csoport); olvadáspont: 199-201 °C,

IR-spektrum (nujol), v (cm-1); 3320 (OH), 1665, 1645 (CO),

4) IO-benzoilainino-5,6-dihidro-l lH-dibenzo[b,e]azepin-6,11-dion (olyan (I) általános képletű vegyidet amelynek a képletében R hidrogénatomot jelent, és R’-C6H5 csoportot jelent),

olvadáspont : 280—283 °C,

IR-spektrum (nujol), v (cm'1 ): 1685,1660 (CO), 'H-NMR-spektrum (DMSO), 6 (ppm): 7,0-8,10 (m, C6Hj *2C«H*\

5) N-fenil-N’-[5,6-dihidro-6,l 1-dion-l lH-dibenzo[b,e]azepin-10-il]-karbamid (olyan (1) általános képletű vegyidet, amelynek a képletében R hidrogénatomot és R’-NHC6Hs csoportot jelent), olvadáspont: 277-280 °C,

IR-spektrum (nujol), v (cm'1): 1665,1640 (CO),

6) 10-benzoilámino-5-metll-5,6-dihidro-llH-di-2

benzo[b,e]azepin-6,l 1-dion (olyan (1) általános képletű vegyidet, amelynek a képletében R metilcsoportot ésR’ .QHj csoportot jelent), olvadáspont; 173—175 °C

IR-spektrum (nujol) v (cm-1): 3305 (NH), 1675, 1620 (CO),

‘H-NMR-spektrum (OMSO), 8 (ppm); 3,4 (s, CH3),

7,05-7,95 (m, C6HsX:6H4R:6H3).

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy 10- -amino-5,6-dihidro-l lH-dibenzo[b,e]azepin-6,l 1-diont 1-4 szénatomos alkd- vagy fenil-izocianáttal vagy 1 ~A szénatomos alkil-karbonil- vagy benzcál-kloriddal vagy a megfelelő anhidriddel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet alkilezőszerrel, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel hozzuk reakcióba.

Az (1) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük.

1. példa

N-Metd-N‘-[5,6-dihidro-6,11-dion-l 1H-dibenzo[b,e]azepin-10-ilj-karbamid

1.5 g 10-amino-5,6-dihidro-l lH-dibenzo(b,e]azepín-6,11-diont, 3 ml metd-izocianátot és 10 ml dioxánt szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk, ezután az elegyet petroléterbe öntjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A tennék izopropanolbdl kristályosítva 250-252 °C-on olvad.

2. példa

5-Metil-10-acetamido-5,6-dihidro-l 1H-dibenzo[b,e}-azepin-6,11-dion

2.5 g lO-amino-5,6-dihidro-l lH-dibenzo[b,e]aze pin-6,11-dionhoz (amelyet 1-amino-antrakinonból állítottunk elő a Caronna és Palazzo által a Gaz. Chim. It„ 83.,533., 1953. irodalmi helyen leírt módon) 50 ml dioxánban hozzáadunk 2 ml ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson csaknem szárazra pároljuk, a maradékot vízbe öntjük,leszűrjük és megszárítjuk. így 2 g nyersterméket kapunk.

A 2 g nyersterméket 20 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendáljuk, majd 10 ml metanolban hozzáadunk 710 mg nátríum-metilátot. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzáadunk 2,5 ml metíl-jodidot, szobahőmérsékleten további 24 órán át állni hagyjuk, majd az elegyet vízbe öntjük, a terméket leszűrjük, megszárítjuk és etanolból kristályosítjuk. Olvadáspont: 199-201 °C.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó készítmények orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények, amelyeket például tabletták, pirulák, cukorral bevont pirulák, kapszulázott készítmények, szuszpenziók, orálisan vagy injektálással beadható oldatok vagy pedig porok alakjában készíthetünk el. Előállításukra a gyógyászati készítmények előállítására al- " kalmas hordozó- vagy töltőanyagokat használhatjuk.

A készítményeket előnyösen egyszeri adagok alakjában készítjük el.

A vegyületek terápiás dózisa a beteg testsúlyától, életkorától és az adagolás módjától függ, áltálában azonban naponta 5 mg és 2000 mg közötti.

189.671

t-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

2