189666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiopirano-pirimidin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 2 NMR (DMSO-dJ delta: 1,90-3,10 (6H,m), 2,50 (3H, m), A kapott kristályok 24 g-ját 120 ml eoetsav és 70 ml víz elegyéhez adjuk és a keveréket^ 50 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk és N,N-dimetil-formamidból átkristályosítva 19 g (92% kitermelés) 2,4-dihidroxi-7,8-dihidro-6H-tiopirano-(3,2-d)pirimidint kapunk, amely 300°C felett olvad meg. NMR (DMSO-d\ delta: 1,80-2,23 (2H, m), 2,30-2,67 (2H, rá), 2,70-3,00 (2H, m), 10,84 (1H, széles s), 11,50 (1H, széles s). Ezután a fenti kristályok 6 g-ját 15 ml foszforil-/tri/kloriddal és 1 ml N.N-dime ti!-an il innal 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldatot jeges vízre öntjük és a keveréket diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a kapott kristályokat diklór-metán/n-hexán elegyből átkristályosítva 6 g (83% kitermelés) 2,4-diklór-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint kapunk színtelen prizmák alakjában. Olvadáspont 110°C. NMR (CDCU): delta: 2,07-2,60 (2H, m), 2,78-3,37 (4H, m). A kapott kristályok 20 g-ját 90 ml diklór-metánban oldjuk, 20 ml pirrolidint csepegtetünk hozzá jeges hűtés közben, majd 3 óráig keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 17 g (24% kitermelés) 2-klór-4-pirro!idino-7,8 -dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint kapunk szín télén prizmák alajában, olvadáspont: 76°C. NMR (CDClo) delta: 1,50-2,43 (6H, m), 2,50-3,10 (4H,m), 3,53-4,03 (4H, m). 23. példa 10 g 2-klór4-pirrolidino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidin és 25 ml N-metil-piperazin keverékét 70—80°C hőmérsékletű fürdőn 5 óráig melegítjük. Lehűlés után 70 ml kloroformot, majd vizet adunk az oldathoz, és a kloroformos fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot alumínium-oxidon oszlopkromatográfiásan tisztítva (etil-acetáttal eluálva) 9 g (72% kitermelés) halványsárga olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot etanolban oldjuk, kis feleslegben maleinsavat adunk hozzá és a keveréket melegítés közben reagálni hagyjuk. A képződött kristályokat etanol/diétil-éter elegyből átkristályosítva 2-/N-metil-piperazino/4-pÍrrolidino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidin-maleátot kapunk színtelen tűk formájában. Olvadáspont 191°C. 24 * * * * 24. példa A 22. példában leírt módon 11 g (93% kitermelés) 4-morfolino-2-piperazino-7,8-dihidro-6H-tiopirao(3,2-d)pirimidint kapunk lü g 2-klór4-morfolino-7,8-dinidro-6H-tiopirano(2,3-d)pirimidinből és 30 g piperazinból. Halványsárga kristályos port kapunk. NMR (CDCU delta: 1,80 (1H, s), 1,93-2,33 (2H, m), 2,53-3,02 (8H, m), 3,17-3,50 (4H, m), 3,52-3,87 (8H.m). Ezután a kristályos portetanolban maleinsawal reagáltatjuk és a képződött kristályokat etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva 4-morfolino-2- -piperazino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidin-maleátot kapunk 161°C-on olvadó színtelen tűk alakjában. A 2-klór4-morfolino-7,8-dlhidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidin kiindulási anyagot a 22. példában leírt módon állítjuk elő 6,5 g 2,4-dlklór-7,8- -dihidro-6H-tlopirano(3,2-d)pirimidint 20 ml morfolinnal reagáltatva. A kapott kristályokat diklór-metán/n-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. Olvadáspont 91°C. NMR (CDC1,) delta: 1,90-2,40 (2H, m), 2,60-3,10 (4H,m), 3,27-3,93 (8H, m), 25. példa 6,5 g 2-klór4-morfolino-7,8-dihidro-6H-tioplrano(3,20d)pirimidin és 15 ml N-metil-piperazin keverékét 70—80°C hőmérsékletű fürdőn 3 óráig melegítjük. Lehűlés után az oldatot kloroformmal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a kapott kristályokat diklór-metán/n-hexán elegyből átkristályosltva 5,5 g (69% kitermelés) 2-/N-metil-piperazino/4-morfolino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimIdint kapunk színtelen tűk alakjában. Olvadáspont 100°C. NMR (CDCli,) delta: 2,00-2,60 (6H, m), 2,30, (3H, s), 1,62-3,03 (4H, m), 3,27-3,57 (4H, m), 3,63-3,97 (8H, m). A kapott kristályokat etanolban maleinsawal reagáltatjuk és a képződött kristályokat etanol/ dietil-éter elegyből átkristályosítva 2-/N-metll-piperazino/4-morfolino-7,8-úihidor-6H-tiopirano(3,2-d)-pirimidin-dimaleátot kapunk, színtelen prizmák alakjában. Olvadáspont: 169°C. 26. példa Szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként 1,6 benzil kloridot adunk 3 g 4-morfolino-2 -piperazino-7,8 -dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint, 4 g kálium-karbonát és 30 ml NJindimetil-formamid keverékéhez és a keverést 5 óráig folytatjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a kapott kristályokat dietil-éter/petroléter elegyből át kristályosítva 3,1 g (82% kitermelés) 2-/N-benzil-piperazino/4-morfolino-7,8-dihidro-6H- tiopirano(3,2-d)pirimidint állítunk elő halványsárga prizmák alakjában. Olvadáspont 125oC. NMR (CDCk) delta: 1,82-3,03 (10H, m), 3.08-3,92 (12H, m), 3,47 (2H, s), 6,95-7,40 (5H, m). Ezután a kristályokat etanolban maleinsawal reagáltatjuk és a képződött kristályokat etanol/-dietil-éter elegyből átkristályosítva 2-/N-benzil-piperazino/4-morfolino-7,8-dihidro-6H-tiopirano-(3,2-d)pirimidin-maleátot kapunk színtelen tűkalal^ában.. Olvadáspont 197°C-27. példa 2-Dimetilamino4-piperazino-7,8-dihidro-6H-tlopirano(3,2-d)pirimidint (előállítva a 11. példa szerint) benzil-bromiddal reagáltatunk a 3. példában leírt módon. A kapott 4-/N-benzil-piperazino/-2- -dimetilamino-7,8-dihidro-6H-tipirano(3,2-d)pirimidint diklór-metán/dietil-éter elegyből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. Olvadáspont 189 666 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
