189666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiopirano-pirimidin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 2 189 666 106—108°C. MMR (CDCl.) delta: 1,95-2,40 (2H, m), 2,45-3,02 (811, m), 3,09 (6H, s), 3,33-3,65 (5H, m), 3,54 (2H,s), 7,13-7,45 (5H, m). » Dihidroklorid: metanol /a ce ton elegyből átkristályosítva színtelen prizmák. Olvadáspont: 199— 205°C. 28. példa A 20. példában leírt módon 6 g 2-klór4-/2- -hidroxi-etilamino/-7,8-dihidor-6H-tiopirano(3,2-d)-pirimidlnt 15 g N-metil-piperazinnal reagáltatva 7,2 g 4-/2-hidroxi-etil-amino/-2-/N-metil-piperazino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint kapunk, melyet metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítunk. A színtelen prizmák olvadáspontja 162- 164°C. NMR (CDGlo) delta: 1,93-3,20 (10H, m), 2,35 (3H, s), 3,42-3,96 (9H, m), 5,00-5,35 (1H, m). Dimaleát: etanol/víz elegyből átkristályosítva. A színtelen prizmák olvadáspontja 169—170°C. A 2-klór4-/2-hidroxi-etil-amino/-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint kiindulási anyagot 2,4- -diklór-7,8-dihidK>-6H-tiopirano(3,2-d)pirimi dinből és etánol-aminból állítjuk elő a 4. példában leírtak szerint. Metanolból átkristályösítva színtelen tűket kapunk, melyeknek olvadáspontja 139—140°C. 29 29. példa A 17. példában leírt módon 2-klór4-/2-hidroxi-etiI-amino/-7,8-dihidro-6H-tipirano(3,2-d)pirimidint vízmentes piperazinnal reagáltatva 4-/2-hidroxl-etil-amino/-2-piperazino-7,8-dihidro-6H-tlopirano-{3,2-d)pirimidint állítunk elő, melyet etanolból átkristályosítunk. A színtelen tűk oladáspontja 116-120°C. NMR (CDCU) delta: 1,95-2,43 (2H, m), 2,56-3,22 (10H, m), 3,43-3,97 (8H, m), 5,00-5,33 (1H, m).‘ Dimaleát: metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva. A színtelen tűk olvadáspontja 169-171°C. 5 Egyes jellemző (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek farmakológia! aktivitását és heveny mérgezőképességét az alábbiakban részletesen ismertetjük, néhány ismert vegyülettel összehasonlítva. A kísérletekben használt vegyületek a követ. - kezők: 10 A vegyület: 4-amino-2-/N-metll-piperazino|-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidin-dimaleát (18. példa) B vegyület: 4-metilamino-2-piperazino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidin-dimaleát (19. pél- 15 da) C vegyület: 2-amino4-piperazino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirlmidin-dimaleát (1. pél da) D vegyület: 4-amino-2-piperazino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidin-monomaleát (17. példa) 20 E vegyület: 2-plperazíno4-pirrolidino-7,8-dlhldro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidin-maleát (22. példa) F vegyület: 2-N-metil-piperazino/4-pirrolidino-7,8- -dihidro-6H-tiopirano(3,2 -d)pirmi din-mélát (23. példa) G vegyület 4-morfolino-2-piperazino-7,8-dihidro-6H- 25 -tiopirano(3,2-d)pirimidin-maleát (24. példa) H vegyület: 2-/N-metil-piperazlno/4-morfolino-7,8- -dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirmidin-dimaleát (25. példa) _ _ Hipoglükémiás aktivitás a) Alloxán adásával létrehozott kísérletes dlabéteszes egerekre kifejtett hatás 28,2-29,5 g súlyú hím ddY egerek farki vénájába 40 mg/kg alíoxánt fecskendezünk. E kezelés után 7 nap múlva az egereknek orálisan beadjuk a vizsgáig landó vegyületet és a vércukorszintet a vizsgálandó vegyület beadása előtt és utána 2 óra múlva meghatározzuk. A kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 40 1. táblázat Vizsgálandó vegyület Dózis mg/kg p. 0. Egérszám Vércukorszint mg/ dl átlag ± SE Vércukorszint %-os változása Kontroll _ 8 322,6 ±30,3 ” _ E. vegyület 200 8 205,5 •t29,3**-36,3 G. vegyület 200 7 195,2 ± 39,‘f-39,5 Buformin (1-Butil-biguanidin) 150 8 273,3 ± 28,7-15,3 Tolbutamid /l-Butil-3-/p-toli!szulfonil/-karbamid/ 500 7 * P < 0,05 278 * 25,7 **P < 0,01-13,7 (Student-féle t-próba)
