189666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiopirano-pirimidin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 2 s), 3,20-3,70 (4H, ni), 5,10 (2H, széles s). Dimaleát: nietanol/víz elegyből átkristályosítva színtelen prizmák. Olvadáspont: 180-185°C (bomlás). 3. példa Az 1. példában leírtak szerint előállított 3 g 2-amino4-piperazino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(32- -d)pirimidint 50 ml N,N-dimetil-formidban oldjuk és az oldatot keverés közben 7 g kálium-karbonát jelenlétében melegítjük. Cseppenként 5 g benzil-kloridot adunk hozzá és a keveréket 3 órán át reagálni hagyjuk. Lehűlés után a keverékhez dietil-étert és vizet adunk, majd sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott nyers kristályokat benzol/dietil-éter elegyből átkristályosítva 3 g 2-amino4-/N-benzil-piperazino/-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)piridimint kapunk színtelen pikkelyek formájában: olvadáspont: 124-127°C. NMR (CDCI3) delta: 2,03-2,46 (2H, m), 2,47 3.06 (8H, m), 3,30-3,65 (4H, m), 346 (2H, s), 4.81 (2H, széles s), 7,16-7,50 (5H, m). Dihidroklorjd: metanol/izopropanol elegyből átkrlstályosítva színtelen prizmák, olvadáspont 215— 217°C. 4. példa 7 g 2-k!ór-4-/N-formil-piperazino/-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint feloldunk 100 ml metanolfetanol elegyben (1 : 1 térfogatarány), 50 ml 40%-os vizes métil-aminoldatot adunk hozzá, majd melegítés közben 7 óráig gyengén keverjük. A keverékhez nagy mennyiségű vizet adunk, majd klorofórinmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szililagél-oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát/n-hexán 1 :1 eluenst használva. 3 g 2-tnetilamino4-/N-formil-pineTazino/-7,8-dihídro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint kapunk színtelen prizmák formájában, melyeknek olvadáspontja 149-151°C. 3. példa Az 1. példában leírtak szerint előállított 3 g 2-amino4-piperazino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2- -d)pirimidint 50 ml N,N-dimetil-formidban oldjuk és az oldatot keverés közben 7 g kálium-karbonát jelenlétében melegítjük. Cseppenként 5 g benzijí-kloridot adunk hozzá és a keveréket 3 órán át reagálni hagyjuk. Lehűlés után a keverékhez dietil-étert és vizet adunk, majd sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert le pároljuk. A kapott nyers kristályokat benzol/dietil-éter elegyből átkristályosítva 3 g 2-amino4-/N-benzil-piperazino/-7,8-dihÍdro-6H-tiopirano(3,2-d)piridimint kapunk színtelen pikkelyek formájában: olvadáspont: 124—127°C. NMR (CDCU) delta: 2.03-2,46 (2H, m), 2,47 3.06 (8H,m), 3,30 -3,65 (4H, m), 3,56 (2H, s), 4.81 (2H,széles s),7,16-7,50 (5H,m), Dihidroklorid: metanol/izopropanol elegyből átkristályosítva színtelen prizmák, olvadáspont 215- 217°C. 4. példa 7 g 2-klór4-/N-formil-piperazino/-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint feloldunk 100 ml metanol/etanol elegyben (1 : 1 térfogatarány), 50 ml 40%-os vizes metil-arrűn-oldatot adunk hozzá, majd melegítés közben 7 óráig gyengén keverjük. A keverékhez nagy mennyiségű vizet adunk, majd ídoroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szililagél-oszlopkromatográflásan tisztítjuk, etil-acetát/n-hexán 1 :1 eluenst használva. 3 g 2-metilammo4-fN-formil-plperazino/ -7,8 -dihi dro-6H-tiopirano(32 -d)pirimi dint kapunk színtelen prizmák formájában, melyeknek olvadáspontja 149 -151°CNMR (CDClo) delta: 1,95 -2,43 (2H, m), 2,63-3,08 (4H, m), 2,96 (3H, m), 325-3,85 (8H, m),4,97 (lH, m), 8,10 (lH,s). A 2-klór4-/N-formi!-piperazino/-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidin kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. 40 g 2,4-diklór-7,8- -diliidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidÍnt 200 ml kloroformban oldunk és az oldathoz jeges hűtés közben, cseppenként 87 g N-formil-piperazint adunk majd 2 óráig keverjük, A keverékhez vizet adunk, a kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a terméket diklór-metán/petroléter elegyből átkristályosítva 40 g terméket kapunk. Olvadáspont Í38-140°C. NMR (CDClo) delta: 2,05-2.53 f2H, m), 2,76-3,20 (4H,m) 3,36 3,36 (8H, m), 8,12 (1H, s). 5. példa A 4, példában leírtak szerint előállított 2,5 g 2-metiIamino4-/N-for(nil-pfperazino/-7,8-dihidro-6H-tiopírano(3,2-d)pirimidint 50 ml etanollal és 4 ml tömény sósavoldattal vízfürdőn 2 óráig melegítjük. Lehűtés után vizet adunk hozzá, a keveréket kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és Úoroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 50 ml etanolban a megfelelő maleáttá alakítjuk át. A maleátot metanol/izopropanol elegyből átkristályösítva 2,5 g 2-metilamino4-piperazino-7,8-dÍhidro-6H-tiopirano(3,2-d)-piri.midin-dimaleátot kapunk színtelen tűk alakjában, olvadáspont 162-Í65°C. 6. példa A 4. példában leírt módon 2-morfolino4-/N-formil-piperazino/-7,8-dihídro-6H-tlopirano(32-d)-pirimielint állítunk elő, és diklór-metán/petroléter elegyből átkristályosítjuk. A színtelen tűk olvadáspontja 131 —134°C. NMR (CDCU delta: 1,90-2,40 (2Hjn), 242-3,06 (4H, m), 3,23-3,90 (16H, m), 8,06 (1H, s). 7. példa A 6. példában leírt módon előállított 2,3- g 2- -morfolino4-/N-formil-píperazino/-7,8-dihidro-6H-tiopirano-(3,2-d)pirmidint 10 ml etanollal és 3 ml tömény sósavoldattal vízfürdőn 30 percig melegítjük és lehűtés után vizet adunk hozzá. A keveréket kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és kloroform-189 666 5 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 4
