189648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [1,2-a]piridin származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 648 2 Il Táblázat (II) általános képletű vegyületek A vegyület száma Y Z Op.°C 1. Tel 5-bró-2-furil-csoport 217-219 2. 6-CH3 5-bróm-2-furil-csoport 215-217 3. 6-CH3 5-metil-2-furil-csoport 217-218 4. 6-CH3 5-metil-2-tienil-csoport 185-186 5. 6-CH3 5-e til-2-tienil csoport 195-196 6. 6-C1 5-klór-2-tienil-csoport 202-204 7. 6-CH, 5-klór-2-tienil-c söpört 167-169 8. 6-C1 2-piridil-csoport 224-225 9. 6-CH3 5-metil-2-piridil-csoport 196-197 10. 6-CH, 5 -klór-2-piri dil-csoport 226-227 11. 6-C1 5-klór-2-piridil-csoport 226-227 A II. általános képletű kiindulási nitrilek új vegyületek. A találmány szerinti vegyületek a farmakológiai vizsgálatok alapján a gyógyászat különféle területein figyelemreméltó hatásúak. A vegyületek toxicitását egereken, intraperitoneálisan határoztuk meg. A DL50 értéke 500 és 1000 mg/kg közötti. Az anxiolitikus hatást az „eating test” R. J. Stephens, (1973, Brit. J. Pharmac., 49, 146. p.) szerint határoztuk meg. A kísérlet szerint az egerek táplálékfogyasztását megnövelő intraperitoneális adag 1 és 30 mg/kg közötti. A vegyületek agyi vérkeringésre gyakorolt hatását csökkentett légköri nyomással előidézett oxigénhiány kísérlettel határoztuk meg. CDL törzs egereit oxigénszegény atmoszférában tartottunk, melyet részleges vákuum (190 mmHg = 5,25% oxigén) létrehozásával állítottunk elő. Az állatok túlélési idejét feljegyeztük. Ez az idő megnő, ha a szövetek, különösen az agy oxigénellátását kedvezően befolyásoló anyagot juttatunk a szervétbe. 10 perccel a vizsgálat előtt intraperitoneálisan több adagot adtunk a vegyületekből az állatoknak, és kiszámítottuk a túlélési idő százalékos növekedését a nem kezelt állatok túlélési idejéhez képest. A túlélési időt 100%-kal meghosszabbító hatóanyag mennyiségét (DAM) grafikusan határoztuk meg. A DAM értéke 0,3 és 32 mg/kg közötti mennyiség. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület görcsoldó hatását a bikukullin okozta mortalitás elleni hatásával vizsgáltuk, Worms P. Depoortere H. és Llyod K. G. szerint (1979, Life Sei., 25, 607- 614.) A vizsgálandó anyagot 30 perccel a bikukullin intravénás adagolása előtt (0,9 mg/kg) intraperitoneálisan fecskendeztük egerekbe, és feljegyeztük a bikukullin beadását követő 2 óra elmúltával az egyes állatcsoportok százalékos pusztulását (nem kezelt állatok = 100%). Az egyes vegyületek 50%-ban hatásos adagját (DA5o, azaz. a bikukullin halált okozó hatásától az állatok 50%-át megóvó adag) grafikusan meghatároztuk. A találmány szerinti vegyületek DA50 értéke 1 és 30 mg/kg közötti intraperitoneális adagolás esetén. A vegyületek nyugtató, illetve altató hatását ku- 25 rarizált patkányok elektrokortikogramjára gyakorolt hatása alapján állapítottuk meg, Depoortere H. szerint (Rev. E, E. G. Neurophysiol., 1980. 10, 3, 207—214.) Kurarizált patkányoknak a vizsgált vegyületből 1 és 30 mg/kg közötti, adagokat adtunk OQ be intraperitoneálisan vagy orálisan. 1 és 10 mg/kg közötti mennyiségtől kezdődően az adagok hatására alvásra jellemző hullámok voltak regisztrálhatók. E különböző vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek anxic-’itikus, antianoxiás, altató és görcsoldó hatásúak, hasz- 35 nosak lehetnek szorongásos állapotok, alvászavarok, valamint egyéb neurotikus és pszichés megbetegedések kezelésében, továbbá álmatlanság, különösen agyérrendszeri megbetegedések és öregkori agyérelmeszesedés következtében előforduló viselkedési zavarok, koponyasérülések okozta eszméletvesztés 40 és az agy anyagcsere-megbetegedések kezelésében. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekből orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményeket, például tablettákat, drazsékat, kapszulákat, ivó vagy injiciálható oldatokat — , _ a gyógyszertechnológiában a szokásos segédanyagokkai összekeverve — állíthatunk elő. A napi adag 0,5 és 2000 mg közötti. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 5Q 1. Eljárás az (1) általános képletű imidazo[l,2-a]-piridin-származékok előállítására, mely képletben Y jelentése halogénatom, vagy 1-4 sz,énatomos alkilcsoport, Z jelentése halogénatommal, metil- vagy etilcsoportal helyettesített 2-furil- vagy 2-tienilcsoport, 55 vagy adott esetben halogénatommal vagy metilcsoporttal vagy etilcsoporttal helyettesített 2- -piridilcsopört, R jelentése hidrcodlcsoport, 14 szénatomos alkoxivagy egy -NRjR2 általános képletű csoport, ahol Rí és R2 jelentése, hidrogénatom vagy 1-5 szén- 60 atomos alkílcsoport, 5
