189637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az angiotenzin átalakító enzim működését gátló prolin-származékok előállítására
1 2 brómatom) valamely (XI) általános képletű foszfánnal reagáltatunk (a képletben Rz , a fenti jelentésű). A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint a OH) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Xllkáltalános képletű vegyületet (a képletben R‘, X. A1 és Rzz jelentése a lent megadott) dehidratáló és reduktív körülmények között valamely (XIII) általános keletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R4 és jelentése a fent uucgadoU). majd — amennyiben X helyén -C/OR ^//OR 4/ általános képletű csoportot tartalmazó terméket kapunk - a kapott vegyületet savval katalizált hidrolízisnek vetjük alá. A dehidratáló körülményeket előnyösen molekulaszitával, míg a reduktív körülményeket előnyösen alkálifém-ciano-bór-hidridekke] (pl. nátrium-ciano-bór-hidriddel) vagy hidrogénnel, katalizátor jelenlétében biztosíthatjuk. A reakciót előnyösen alkoholos közegben (pl. etanolban) hajthatjuk végré. Az utóbbi eljárást különösen előnyösen olyan (III) általános képletű amid-származékok előállítására »alkalmazhatjuk, amelyekben Az jelentése -/CHz'n-, n = 2,3 vagy 4. Ez esetben a kiindulási anyagot oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű nitrilt (a képletben R1 és A1 jelentése a fent megadott és X jelentése védett karbonilcsoport) a megfelelő /XV) általános Jcépletű vegyületté ( a képeiben R , X, Az és Rz2 jelentése a fent megadott) alakítunk metil-metil-tio-metil-szulfoxiddal és nátrium-hídriddel, majcLréz(I)kloriddal és réz(I)oxiddal, végül valamely Rz2-H általános képletű alkohollal történő reagáltatás útján. A kiindulási anyagot továbbá egy (XVI) általány képletű Grignard-reagens (a képletben R1, X, A1 és Z jelentése a fent megadott) és dialkil-oxolát reakciójával is előállíthatjuk. A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint a (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy /XVII) általános képletű vegyületet (a képletben R\ X és Az jelentése a fent megadott és Z* jelentése kilépő csoport) bázis jelenlétében valamely (XVIII) általános képle,tű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R4 és R22 jelentése a fent megadott), majd a kapott termékben lévő második RzzCO- csoportot hidrolízissel és dekarboxilezéssel eltávolítjuk és — amennyiben X jelentése -C/OR^/ZOR1 / csoport — a kapott terméket savval katalizált hidrolízisnek vetjük alá. A Z1 helyén levő lecserélhető csoport pl. halogénatom vagy dialkil-amino- vagy trialldl-ammónium-csoport lehet. A reakciót hígító- vagy oldószerben (pl. metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban) végezhetjük el. Bázisként pl. alkálifém-hidrideket., alkálifém-alkoholátokat vagy alkálifém-karbonátokat alkalmazhatunk, a felhasznált kiindulási anyagtól és oldószertől függően. Ezt az eljárást különösen előnyösen Az helyén etilén cső portot tartalmazó (III) általános képletű amidok előállítására alkalmazhatjuk. Ez esetben a kiindulási anyagot oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet (ahol R1 a fenti jelentésű) formaldehiddel és valamely dialkil-aminnal Mannich-reakciónak vetünk alá, majd a kapott, Z1 helyén dialkil-amino-csoportot tartalmazó vegyületet kívánt esetben alkllezéssel a megfelelő, Z* helyén trialkil-ammónium-csaportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk. A Z1 helyén halogénatomot tartalmazó kiindulási anyagokat a megfelelő halogén-propionil halogenld és R H általános képletű aromás vagy heterociklusos vegyület Friedel-Crafts reakciójával állíthatjuk elő. ' Az R10 és Rzu helyén hidroxilcsoportot tartalmazó amid-származékokat a megfelelő, R'° és/vagy R20 helyén alkoxicsoportot tartalmazó amid-származékok hidrolizisével, vagy a megfelelő, R u vagy Rz helyén tercier butoxiesoportot tartalmazó amid-származékok savval katalizált hasításával (pL trifluor-ecetsawal), vagy a megfelelő, R u és Rzu helyén benziloxi-csoportot tartalmazó amid-származékok katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő (utólagos i) átalakítás). Az Rr vagy Rz helyén alkoxi csőportokat tartalmazó amid-származékokat a megfelelő savból (azaz R u vagy RZU helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületből) önmagában ismert észterezési reakciókkal állíthatjuk elő. E kis szénatomszámú alkil-észtereket előnyösen a megfelelő sav és diazoalkán, vagy a megfelelő sav és alkanol, vízmentes ásványi sav (pl. hidrogén-klorid vagy kénsav) jelenlétében történő reagáltatása útján állíthatjuk elő (utólagos ii) átalakítási .. Az X helyén -C/OR13//Or' / csoportot tartalmazó prolin-származékokat savval katalizált hidrolízissel a megfelelő (III) általános képletű prolinszármazékokká alakítjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (III) általános képletű amid-származékok — mint már említettük — ACE-gátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Az ACE az Angiotenzin I-t Angiotenzin H-é átalakító enzim. A (III) általános képletű amid-származékok ACE-gátló hatását oly módon igazoljuk, hogy e vegyületek meggátolják az Angiotenzin I vagy ahhoz hasonló szintetikus peptid ACE által történő hasítását (Biochemistry, 16,5484- 91, 119771). Az Angiotensin II a vaszkuláris simaizom potens konstriktora és ezért a vérnyomás szabályozásában szerepet játszik. Az Angiotensin I-nek Angiotensin II-é történő átalakulását megakadályozó vegyületek, csökkentik a keringő Angiotensin II szintjét és vérnyomássüllyedést idéznek elő. A (III) általános képletű amid-származékokat ezért melegvérű állatok és ember vérnyomásának csökkentésére alkalmazhatjuk. A (III) általános képletű amid-származékok a kísérleti állatokon (pl. patkányon) vérnyomáscsökkenést előidéző dózisokban toxikus tüneteket nem okoznak. A (III) általános képletű amid-származékokat és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inert gyógyászatiig alkalmas hordozóanyagokat és/vagy excipienseket tartalmazó készítmények alakjában alkalma zhatjuk. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, porkészítmény, spray vagy areoszol alak-, jában állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények a (III) általános képletű amid-származékokon kívül adott esetben egy 189 637 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
