189637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az angiotenzin átalakító enzim működését gátló prolin-származékok előállítására
1 2 majd 10 ml vízzel hígítjuk és azetanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vizes n sósavval pH 6-ra savanyítjuk és az elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakjában 0,83 g N/l-karboxi4,4-etiléndioxi4-fenil-butil/-L-a!anil -L-prolin-terder butilésztert kapunk. A 14. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként az előző bekezdés szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. Ily módon N-/l-karboxi4-oxi4-fenll-butil/ L-alanfl -L-prolin t ka punk. 0,2 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyidet 5 ml metanollal képezett oldatát keverés közben 1,0 ml tionil -klorid és 5 ml metanol 0°C-on tartott oldatához adjuk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük és a 14. példában leírt módon, toluol felhasználásával, a tionil-klórid utolsó nyomainak eltávolítása céljából szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és előbb 49 : 1, majd 9 : 1 térfogatarányú diklórmetán-metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában N-/1-metoxikarbonil4-oxo4-fenil-butil/-L-alanil-L-prolin-metilésztert kapunk. 23. példa a) 6,2 ml vizes n nátrium-hidroxid-oldatot 3,0 g, a 22. példa szerint előállított N-(l,l-dimetoxikarbonil 4-oxo 4-/2-tienil/-butil)-L-alanil-L-prolin-tercier butilészter, 3 ml metanol és 1,5 ml víz oldatához adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a vizes réteget elválasztjuk, vizes n sósavval pH = 5 értékre savanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakjában N-l-metoxikarbonil4-oxo4-/2- -tienil/-butil-L-alanil-L-prolin-tercier butilésztert kapunk. 2,0 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyidet és 30 ml trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon történő kromatografálással és 9 : 2 térfogatarányú diklórmetán-etanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában N-(l-metoxikarbönil4oxo4-/2-tienil/-butil)-L-alanil-L-prolin-trifluor-acetátot kapunk. b) Vékonyrétegkromatográfia Rj.= 0,6 metilén-klorid/metanol (4:1) Tömegspektrum Tömegszám Ion 397 (M+H)* 111 5> 70 <(n.> H NMR DMSOd6-ban Eltolódás (6) ° Csúcs típusa H-atomok típu 7,8-8,1 m 2 7,2 d-d 1 1,4-1,6 m 9 10-2,6 m 2,7-4,4 m 11 A c) és d) bekezdésben a kiindulási anyagok előállítását ismertetjük: c) 6,6 ml dimetil-bróm-malonátot keverés közben 22,9 g L-alanil-L-prolin-tercier butilészter és 40 ml diklór-metán 0°C-ra hütött oldatához adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 150 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot egymásután kétszer 150 ml 0,5 n vizes citromsav-oldattal, 200 ml vízzel és 200 ml telített vizes nátrium-kiorid-oldattal hígítjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 4 : 1 térfogatarányú diklórmetán-etilacetát eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 7,8 g N-/dimetioxikarbonil-metil/-L-alanil-L-prolin-tercier butilésztert kapunk. d) 2,0 g N-/dimetoxikarboni]-metil/-L-alanil-L-prolin-tercier butilészter, 1,8 g 3-dimetilamino-l-/2: -tienil/propan-l-on-hidroklorid 2,0 g kálium-karbonát és 15 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal elkeverjük, az elegyet szűrősegédanyagon átszűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 19 : 1 térfogatarányú diklórmetán-etilacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában N-0,1 -dimetoxi-karbonil4-oxo-/2-tienil/ butil)-L-alanil-L-prolin-tercier butilésztert kapunk. 24. példa 4,7 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatot 2,0 g, a 23. példa szerint előállított N-(l-metoxikarboniI4-oxo4-/2-tienil/ butiI)-L-alanil-L-prolin-tercier butilészternek 3 ml metanol és 1,5 ml víz elegyével képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a vizes réteget elválasztjuk, vizes n sósavval pH = 5-re savanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakjában N-(l-karboxi4-oxo4-/2- -tienil/-butil)-L-alanil-L-prolin-tercier butilésztert kapunk. A fenti vegyületet a 23. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon trifluor-ecetsavval kezeljük. Olaj alakjában 0,22 g N-(l-karboxi4-oxo4-/2-tienil/-butil)-L-a!anil-L-prolin-trifluoracetátot kapunk. 25. példa 0,144 g nátrium-hidridet 1,44 g N-/di-tercier butoxikarbonil-metil/ L-alanil-L-prolin-tercier butilészter és 40 ml tetrahidrofurán oldatához adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd 1,0 g N-(3-/3-indolil/-3-indolil/-3-oxo-propi!)írimetil-ammónium-jodidot adunk hozzá. A reak-189.63 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
