189637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az angiotenzin átalakító enzim működését gátló prolin-származékok előállítására

1

2

189.637

cióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 0,5 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 99 : 1 térfogatarányú diklórmetán-metanol eleggyel eluáljuk. A kapott termék az N-(4-/3-indolil/4-oxo-l,l-di-tercier butoxikarbonil-butil)-L-alanil-L-prolin-terder butil-észter.

A fenti vegyületet a 23. példában leírt módon trifluor-ecetsawal kezeljük és olaj alakjában 0,58 g N-(l -karboxi4-/3-indolil/4-oxo-butil)-L-alanil-L-proIint kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált N-/di-tercier butoxikarbonil-metil/-L-alani!-L-prolin-terder butil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

15,9 g di-tercier butil-bróm-malonátot keverés közben 26 g L-alanil-L-prolin-tercier butilészter és 30 ml toluol oldatához adunk 0°C-on való hűtés közben, majd az elegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 14 órán át ezen "a hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 300 ml dietíl-étert adunk, a reagálatlan L-alanil-L-prolin-tercier butilésztert hidrobromidja alakjában kiszűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk és az elegyet egymásután kétszer 100 ml vizes 0,5 n citromsavval, egyszer 100 ml vízzel és egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 9 : 1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 9,3 g N-/di-tercier butoxikarbonil-metil/-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észtert kapunk.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (Hl) általános képletű, az angiontenzin átalakító enzim működését gátló hatású prolinszármazékok (a.képletben

R1 jelentése fenil-, tienil-, furil-, indolil-, metil-indolil-, pirrolil-, metil-pirrolil- vagy dimetil-pïrro- Jil-csoport,

Árjelentése 1-5 szénatomós alkiléncsoport,

R4 jelentése metil- vagy 4-amino-butil-csoport, a CHR - csoport sztereokémiája az L-alaninének illetve L-lizinének fele) meg és a prolilcsoport .L-kon(laurációjú és

R1 és R2^ azonos vagy különböző és jelentése hidroxil- vagy 1 -5 szénatomos alkoxicsoport) és az aminoesoporton savakkal képezett addiciós sóik és a karboxilcsoporton bázisokkal képezett addiciós sóik előállítására, azzal jellemezve,, hogya) A helyén metiléncsoportot tartalmazó (III) általános, képtetű .vegyületek. előállítása esetén (ahol R , R4, R1U és R2U jelentése a fent megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületet (a képletben R jelentése a fent - ..

megadott, X jelentése -CQ--vagy -CÍ0R J//0R14 képletű csoport - ahol RJ J és R14 azonos vagy különböző lehet és jelentésük 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy együtt2*5 szénatomos alkiléncsoportot képeznek - R22 jelentése 1-5 szénato-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

mos alkoxicsoport vagy benziloxlcsoport) valamely (Vili) általános k5plet£Lvpgyülettel reagáltatunk (a képletben R4 és R22 jelentése a fent megártott), majd - amennyiben X helyén -C-/ORJ2//OR14/ általános képletű csoportot tartalmazó terméket kapunk - a kapott vegyületet

savval katalizált hidrolízisnek vetjük alá, vagy

b) valamely (XU) általános képletű vegyületet (a képletben R, X, A2 és Rz jelentése a fent megadott) dehidratáló és reduktív körülmények között valamely (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R4 és Rrz jelentése a fent megadott), majd - amennyiben X helyén -C/OR1 J//0R14/ általános képletű csoportot tartalmazó terméket kapunk — a kapott vegyületet savval katalizált hidrolízisnek vetjük alá, vagy

c) (XVII) általános képletű vegyületet (a képletben R , X és A2 jelentése a fent megadott és Z1 jelentése kilépőcsoport) bázis jelenlétében valamely (XVIII) általános képtetű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R4 és R22 jelentése a fenti megadott), majd a kapott termékben lévő második R22CO-csoportot hidrolízissel és dekarboxilezésseL eltávolítjuk és — amennyiben X jelentése -C/OR* ^//OR14/ csoport — a kapott terméket savval katalizált hidrolízisnek vetjük alá,

majd kívánt esetben egy ily módon kapott (III) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi

átalakításnak vetőnk alá:

(i) egy R1U és R2U helyén 1-5 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (ül) általános képletű vegyületet (a képletben R1 ’ A2 és R4 jelentése a fent megadott) hidrolízissel, vagy egy R*u és R2 helyén tercier butoxicsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet (a képletben R* ’ A2 és R4 jelentése a fent megadott) savval katalizált hasítással, vagy egy R*u és R2Lrhelyén benziloxi-csoportot tartalmazó (IU) általános képletű vegyületet (a képletben R , A2 és R4 jelentése a fent megadott) katajitikus hidrogénezéssel a megfelelő, R u és R2U helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános |épletű vegyületté alakítunk (ahol R* ’ A2, és R4 jelentése a fent megadott) vagy

(ii) egy R u és R2U helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (JII) általános képletű vegyületet (a képletben R*’ A2 és R4 jelentése a fent megadott) észterezéssel a megfelelő, R*0 és R2U helyén 1 -5 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (III)

általános képletű vegyületté alakítunk (a képletben R ’ A2 és R4 jelentése a fent megadott)

vagy

(iii) egy diasztereoizomer keverékét szokásos kristályosításos vagy kromatográfiás módszerekkel az egyes izomerekre szétválasztunk, és/vagy

(iv) egy (III) általános képletű vegyületet az aminoesoporton savval képezett addiciós sójává vagy a karboxilcsoporton bázissal képezett addiciós sóvájá alakítunk.

2. Eljárás az angiotenzin átalakító enzim működését gátló, magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypontszerinti eljárással előállított (III) általános kénle - tű. vegyületet (a képletben R, A2, R , R*U és

13