189637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az angiotenzin átalakító enzim működését gátló prolin-származékok előállítására
1 2 189 637 ra hűtött oldatához adunk nitrogén-atmoszférában és az clegyet ezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután 9,8 g 4-bróm-butironitrilt adunk hozzá és az elegyet 1 órán át —78°C-on, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 75 ml n vizes sósavat adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjék, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist és extraktumokat 50 ml vizes n nátrium-hidroxid-oldattal 18 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő „flash" kromatografálással és 19 : 1 arányú toluoletllacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 4-ciano-l-/3-tienll/-bután-l-ont kapunk. Néhány szilárd anyag alakjában kapott új közbenső terméket olvadásponttal jellememzünk. 4-ciano-l-fenil-bután-l-on 38-40°C, 4-ciano-l -/2-furil/-bután-l -on 25—27°C, 5.5- etíléndioxi-5-feniI-pentanonitril 47-48,5°C, etil-6,6-etiléndioxi-2-oxo-6-/3-tienil/-hexanoát 51—52°C-5.5- etiléndioxi-5-/3-tienil/-pentanonitril 34-36°C. 20. példa A 11. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy L-alanil-L-prolin-tercier butil-észter helyett a megfelelő dipeptidszármazékokat alkalmazzuk. A 4. és 5. táblázatban felsorolt (XXIX) általános képlet ű vegyületeket kapjuk. Az X oszlopban levő X1 és X2 jelentése a 19. példában megadott. Az R4 oszlopon levő BOC jelentése tercier butoxikarbonil-csoport. 5 10 15 20 25 30 4. táblázat (XXIX) általános képletű vegyületek A ve- X gyület R 27 R5- R17Megjegy-35 40 1. -X^'y etil-/CTW.NII/- -/CHJ, t-bu-/BOCr til 1. 2. -X2-H -/CHohNH- laU-L t-bu-ÍBOCr til 2. 3. -CO_______i H-/ch2;4nh2 -/ch2/3 h 3. 45 Megjegyzések 1. Kiindulási anyagként N -tercier butoxikarbonil-L-lizil-L-prolin-tercier butil-észtert alkalmazunk. 2. Az 1 sz. vegyilletet a 13. példában leírt eljárással hidrolizáljuk. g q 3. A 2. sz. vegyületet a 14. példában leírt módon hidrolizáljuk és a terméket di-trifluoracetátja alakjában izoláljuk. Vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél 60-on, 11 : 8 : 2 térfogatarányú metilén-klorid/metanol/ víz elegybenRr;= 0,28. 55 P. M. R. deutéfezett dimetil-szulfoxidban: 7,8-8,0 (2H, m), 7,2 (1H, dd), 4,2-4,4 (3H, m), 3,3-3,7 (2H, m), 3,0 (2H, m), 2,7 (2H, széles), 1,3-2.3 (!4H,m). Tömegspektrum: negatív gyors atom bombázásnál: fő ion 452 (M-H)\ 60 5. táblázat (XXX\általános képletű vegyületek A ve- X RÍT R R17 Meggy illet jegyzés száma 4.-X1- etil BOC t-butil 1,4 5.-CO- etil H etil 5. 6.-X1- H BOC t-butil 6. 7.-CO- H H H 7. 8.-CO- etil H H 8. Megjegyzések 4. A terméket szilíkagélen történő kromatografálással és 5 : 3 térfogatarányú toluol-etilacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Az izomerek bizonyos mértékű szétválasztását is elvégeztük. 5. A 4. sz. vegyületet a 12. példában leírt módon etanolos sósavval reagáltatjuk. A terméket szilikagélen történő kromatografálással és 16 : 4 : 0,1 térfogatarányú kloroform-metanol-trietilamin eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 6. Az 5. sz. vegyületet a 13. példában leírt módon hidrolizáljuk. 7. A 6. sz. vegyületet a 14. példában leírt módon hidrolizáljuk. A terméket a trifluor-acetát só Sephadex oszlopon történő kromatografálásával és metanolos eluálásával tisztítjuk. 8. A 4. sz. vegyületet a 14. példa szerinti eljárással hidrolizáljuk. A terméket a 7. megjegyzésben leírtak szerint tisztítjuk. 21. példa A 11. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként etil-5,5-etiIéndioxi~2-oxo-5-fenil-pentaonátot és L-alanil-L-prolint alkalmazunk. Olaj alakjában N-(l-etoxikarbonil4.4-etiléndioxi4-fenil-butil/-L'danil-L-prolint kapunk. 0,448 g , az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 2 ml diklór-metán oldatához keverés közben 0,25 ml trifluor-ecetsavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a 20. példában leírt módon toluol felhasználásával szárazrapároljuk. A maradékot preparatív lemez-kromatografálással szilikagélen, 3 : 1 térfogatarányú diklórmetán-metanol eleggyel történő eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 0,182 g N-/l-etoxi-karbonil4-oxo4-fenil-butil/-L-alanil-L-prolin-trifluoracetátot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált etil-pentanoátot az ismert 2-/2-ciano-etil/-2-fenil-l ,3-dioxolánból kiindulva, all. példa első három bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 22. példa A 21. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a szabad dipeptid helyett L-alanil-L-proIin-tercier butil-észtert alkalmazunk. Olaj alakjában N-/1- -etoxikarbonil4,4-etiléndioxi4-fenil-butil/-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észtert kapunk. 1,1 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 5 ml etanol oldatához keverés közben 2,4 ml n vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, 11
