189637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az angiotenzin átalakító enzim működését gátló prolin-származékok előállítására
1 2 Találmányunk új amid-s^ár ma zókok, közelebbről az angiolenzin átalakító enzim (ACE) működését gátló amid-származékok előállítására vonatkozik. A 12401 sz. európai szabadalmi bejelentésben (XXXV) általános képletű ACE-inhibitorokat írtak le. A képletben R jelentése valamely, a szabadalmi bejelentésben meghatározott csoport. Az egyik leírt vegyület kipróbálása előrehaladott klinikai stádiumban van. Az említett MK 421 jelű vegyület a (XXXVI) képletnek felel meg. A jelen szabadalon szempontjából a technika állásához tartozó 12401. sz. európai szabadalmi bejelentésben megadott általános képletben az R1 szimbólum mégha tarozása legfontosabb. A 12401 sz. európai szabadalmi bejelentésben alkalmazott definíció szerint az MK 142 vegyület esetében R1 jelentése 2-fenil-etil csoport, ami az általánosabb meghatározás szerint olyan alkilcsoportok körébe tartozik, amelyek egyetlen helyettesítőként arilvagy heterarilcsoporttal vannak helyettesítve vagy kétszeresen helyettesítettek, amelyek közül az egyik helyettesítő aril-vagy heteroarilcsoport és a másik helyettesítő amino- vagy acil-amino-csoport. A 124Q1. sz. európai szabadalmi bejelentésben azonban R1 helyén oxocsoporttal vagy származékával helyettesített alkilcsoportot vagy aril- vagy heteroarílcsoporttal és hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot tartalmazó származékokat nem írtak le. Találmányunk tárgya eljárás (III) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése fenil-, tienil-, furil-, indolil-, metil-indolil-, pirrolil-, metil-pirrolil-, vagy dimetil-pirro- Jil-csoport, Árjelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport, R- jelentése metil- vagy 4-amino-butil-csoport, a CHR4 — csoport sztereokémiája az L-alaniének illetve L-lizínének felel meg és a proiilcsoport L- j Jconfigurációjú és R1U és R/u jelentése hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxiesoport - az aminocsoporton savakkal képezett addiciós sóik és a karboxilcsoporton bázisokkal képezett addiciós sóik előállítására. Megjegyezzük, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható (III) általános képletű amidok több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, éspedig a COR10, CORiU és R4 szubsztitunest hordozó szénatomokat. Találmányunk a (III) általános képletű amidok racém és ACE-gátló hatással rendelkező optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív formák előállítása és a vegyületek ACE gátló hatásának meghatározása a szakember kötelező tudásához tartozik. Megegyezzük, hogy Rr és a többi R szubsztituensnek az előző két bekezdésben és a leírás további részében megadott értelmezése a jelen találmányra és nem a 12 401. sz. európai szabadalmi bejelentés szubsztituens-defíniciójára vonatkozik. Aí jelentése előnyösen metilén-, etilén-, 2-metil-etilén-, 2,2-dimetil-etilén-, trimetilén- vagy tetiametilén-cscmort. „ Az RiLr és R^u helyén lévő alkoxiesoport pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi vagy tercier butoxiesoport lehet. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek különösen előnyös képviselői a példákban leírt származékok. Kiemelkedően erős ACE-gátló hatással rendelkeznek az alábbi vegyületek: N-(l -karboxi-3-/l -metil-pirrol-2-il/-3-oxo-propll)-L-alanil-L-propil és dietil-észtere, N-(l-etoxikarbonil-3-oxo-3-/pirrol-2-il/-propil)-L-alanil-L-propíl-etilészter, N-(3/2,5-dinietil-pirrol-3-il/-l -etoxikarbonil-3-oxo-propil)-L-al anil -L-propil -etilészter, N-(3-/l ,5-dimetil-pirrol-2-il/-l -etoxikarbonil-3-oxo-pro pil)-L-alanil -L-propil-etilészter, N-(l-karboxi-3-/3-indolil/-3-oxo-propil/-L-alanil-L-prolin és dietil-észtere, N'-(l -karboxi-3-/l-metil-pirrol-2-il/-3-oxo-proIil)-L. -lizil-L-prolin, N1 -(1 -karboxi-3-/3-indolil/-3-oxo-propil)-L-!izil-L-prolin, N-(l -me toxikarbonil -5 -oxo-5 -fenil-pentíl)-L-aIanll -L-prolin-metilészter, N-(l-karboxi-5 -oxo-5 -/2 -tienil / -pentil ) -L-alanil -L-prolin és dimetil-észtere és dietil-észtere, N-(l-etoxikarbonil-5-oxo-5-/3-tlenil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-etilészter, N-(l -etoxikarbonil- 5 -\2 -furil/-5 -oxo-pentil)-L-alanll - . -L-prolin-etilészter, és N1 -(1 -karboxi-5-oxo-5-/2-tienil/-pentil)-L-lizil-L-prolin és sóik. Az R10 és R20 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű amid-származékok sói pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-sók (pl. nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnézium-sók) vagy ammónium-sók, vagy diciklohexií-amin-sók lehetnek. A (III) általános képletű vegyületek továbbá az -NH- aminocsoportjuk révén savaddiciós sókat (pl. hidrokloridokat vagy trifluor-acetátokat) is képezhetnek. A (III) általános képletű amid-származékokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. _A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint kL helyén metiléncsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rr jelentése .a fent .megadott, X jelentése -CO- vagy 1 jC(0Rlz//0R14/ képletű csoport (ahol R J és R14 azonos vagy különböző lehet és jelentésük 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy együtt IS szénatomos alkiléncsoportot képeznek) és R^ jelentése 1-5 szénatomos alkoxiesoport vagy benzíloxi-csoport - valamely (VIII) általános.képletíL vegyülettel reagáltatunk - a képletben R4 és jelentése a fentjnegadott -, majd - amennyiben X nelyén -C/OR1J//OR14/ általános képletű csoportot tartalmazó terméket kapunk - a kapott vegyületet savval katalizált hidrolízisnek vetjük alá. A reakciót inert hígító- vagy oldószerben (pl. diklór-metánban, etilén-dikloridban vagy dimetil-formamidban) előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet (ahol R1 a fenti jelentésű) glioxilsawal vagy észterével reagáltatjuk, majd a kapott terméket szükség esetén észterezzük, vagy valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben R! a fenti jelentésű és Z halogénatom, pl. klór- vagy 189 637 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
