189631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok előállítására

1

2

rikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett reakciókörülmények között végezhetjük el.

Az (I’) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sókat a gyógyászatban izomrelaxáns, szedatív és antikonvulzív készítmények előállítására alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen készíthetünk intravénás vagy intramuszkuláris készítményeket, a savaddiciós sók vizes oldatokban való jó oldhatósága révén.

Az (!') általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inert szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma a hatóanyag aktivitásától és a készítmény-típustól függően mintegy 0,1 40 mg, előnyösen 1 -40 mg.

A hatóanyagot előnyösen belsőséges (pl. parenterális vagy enterális) adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. A készítmények szokásos gyógyszeripari hordozóanyagokat(pl. vizet, zselatint, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat stb.) tartalmazhatnak és pl. tabletták, elixirek, kapszulák, oldatok, emulziók stb. alakjában állíthatók elő.

A jelen szabadalmi leírásban több szakcikkre és Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásra hivatkozunk. Az idézett és az ezekben foglalt kitanítás a jelen szabadalmi leírás részét képezi.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászati hatékonyságát az alábbi tesztekkel igazoljuk.

A) Pentametiléntetrazol-teszt

A teszt szerint az összes kontroll-állaton (egereken) görcsös rohamok és elpusztulás előidézéséhez szükséges pentametiléntetrazol mennyiségét meghatározzuk. A fenti alap-érték meghatározása után a teszt-vegyületet dózisonként 44 egérből álló csoport álllatainak orálisan beadagoljuk. Ezután az állatoknak a kísérlet elején meghatározott alapértéknek megfelelő dózisban pentametiléntetrazolt adunk be. A görcsös rohamoktól mentes és a kísérletet túlélő állatok számát feljegyezzük. EDjq értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására az állatok 50%ánál görcsös rohamok egyáltalán nem jelentkeznek és a kísérletet túlélik.

B) Ébrenlévő macskán folytatott kísérletek

A macskákat orálisan kezeljük és megfigyeljük, hogy a tünetek (általában ataxia) fellépnek-e. Kezdetben egy macskát és 50 mg/kg dózist alkalmazunk Hatás fellépésekor a dózist változtatjuk és minden dózishoz 1-3' macskát alkalmazunk. Az eredmények a minimális hatásos dózist (MED) adják. Ez a kísérlet az izomrelaxáns hatás meghatározásához fontos.

C) Küzdő teszt .

Ez a teszt az izomrelaxáns és/vagy félelemoldó (trankvilláns) hatással rendelkező vegyületek vizsgálatára szolgál. Két egeret felfordított pohár alatt elhelyezett rácsra helyezünk és az állatok lábára a rácson keresztül ütéseket mérünk. Az állatok ezáltal izgalmi állapotba kerülnek, mely időnként

rövid összecsapásokban nyilvánul meg. Kiválasztunk egy egérpárt, mely kétperces kísérleti időszak alatt legalább ötször összecsap. Az állatoknak a teszt-vegyületet orálisan beadjuk és a kísérletet egy óra múlva megismételjük. A teszt-vegyületet 100 mg/kg maximális dózisig logaritmikusán emelkedő dózisokban adagoljuk. Azt a dózist tekintjük 100%-osan gátló dózisnak, melynek hatására mindhárom kiválasztott egérpárnál az összecsapások elmaradnak.

Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze. A teszt-vegyületek az (I’) általános képletnek felelnek meg, Z jelentése (a) általános képletű csoport.

B

C

A

I

1

10

2,2

11

0,5

10

2,1

III

<1

10

2,2

IV

1

5

2

V

0,1

2,0

0,89

I

Rck3

R2>

W

R3

HJ

8*1

R6

H6

II-CH,

H

H

■ 8-Cl

2-F

III

CH§

H

H

8-C1

2-C1

IV

C2.H5

H

H

8-C1

2-F

V

chJ

H

H

8-NO?

2-C1

Eljárásunk további

részleteit

az alábbi

példákban

ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

1,5 g 8-klór-6-/2-fluor-fenil/4H-imidazo(l ,5-aXl ,-4)benzodiazepin-3-karbonsav és 10 ml ásványolaj szuszpenzióját 6 percen át 230°C-on melegítjük. A reakcióelegyet 1 n sósav és éter között megosztjuk. A vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 g kovasavgélen kromatografáljuk és 25 térfogat % metilén-kloridot tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. A kevésbé poláros

8-klór-6-/2-fluor-fenil/-6H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin etil-acetátos kristályosítás után 195-196°C -on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 350 mg.

A polárosabb komponenst éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-/2-fluor-fenü/4H-imdazo(l ,5-a)-(1,4)benzodiazepin 150-151°Con olvad. Kitermelés: 0,8 g.

A kiindulási anyagot következőképpen állíthatjuk elő:

200 g (0,695 mól) 7-klór-l ,3-dihidro-5-/2-fluor-fenil/-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 2 liter tetrahidrofurán és 250 ml benzol oldatát jégfürdőn hűtés közben metil-aminnal telítjük. Ezután 190 g (1 mól) titán-tetraldoridnak 250 ml benzollal képezett oldatát csepegtetjük be 15 pert alatt. Az adagolás befejeződése után az elegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szerves anyagot leszűrjük és tetrahidrofuránnal alaposan kimossuk. A vizes réteget elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó kristályos 7 -k3ór-5-/2- -fluor-fenil/-2-/metil-amino/-3H-l ,4-benzodiazepin 204-205°C-on olvad. Kitermelés: 205 g.

A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 204-206°C-on olvad.

189 631

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

5