189631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok előállítására
1 2 A) 8,63 g (0,125 mól) nátrium-nitritet három részletben 15 perc alatt 30,15 g (0,1 mól) 7-klór-5-/2- -fluor-feni]/-2-/meUI-amino/-3H-l ,4-benzodiazepin és 150 ml jégecet oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-hidrogén-klorid-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk — a végén toluolos azeotrop desztillaciót alkalmazunk. 29 g nyers 7-klór-5-/2- -fl uor -fe n il /-2 -N -ni trozó -me til -a mi no/-3H-l ,4 -ben zodiazepint kapunk, sárga olaj alakjában. B) 27,6 g (0,4 mól) nátrium-nitritet 30 perc alatt részletekben 90,45 g (0,3 mól) 7-klór-5-/2-fluor-fenil/-2-metil-amino/-3Il-1,4-benzodiazepin és 400 ml jégecet oldatához adunk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd l liter vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer-kétszer mossuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 96 g nyers 7-klór-5- -/2-fluor-fenil/-2-/N-nitrozó-metil-amino/-3H-l,4-benzodiazepin marad vissza. A fenti anyagot 300 ml dimetil-formamidban old-Í'uk és az oldatot 150 ml dímetil-malonát, 40,4 g ;álium-tercier butilát és 500 ml dimetil-formamid szobahőmérsékleten előzetesen 10 percen át kevert eleryéhez adjuk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 150 ml jégecettel megsavanyítjuk, vízzel és vizes nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után 53,5 g színtelen, 170-172°C-on olvadó kristályos 7-klór-l ,3-dihidro-2-/dime toxi-malonilidén/-5-/2-fluor-fenil/-2H-l,4-benzodiazepint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után változatlan olvadáspontot mutat. 20 g (0,05 mul) 7-klór-l ,3-dihidro-2-/dimetoxi-malonilidén/-5-/2-fluor-fenil/-2H-l ,4-benzodiazepin, 400 ml metanol és 3,3 g (0,059 mól) kálium-hidroxid elegyét nitrogén-atmoszférában 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melett forraljuk. Az oldó: szer nagyrészének ledesztillálása után kapott maradékot vízzel hígítjuk és a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 7-klór-1,3-dihidro-572-fluor-fenil/-2-/metoxikarbonil-metilén/-2H-l ,4-benzodiazepin 158—160°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 161 —162°C-on olvad. 28 g (0,08 mól) 7-klör-l ,3-dihidro-5-/2-fluor-fenil/-2-/metoki-karbonil-metilén/-2H-l ,4-benzodiazepin és 250 ml jégecet oldatához 8,8 g (0,125 mól) nátrium-nitritet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 250 ml vízzel hígítjuk. A kristályosán kiváló terméket szűrjük, vízzel, metanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. Sárga kristályok alakjában 7-klór-5-/2-fluor-fenil/-ö-/hidroxi-imino/-3H-l ,4-benzodíazepin-2-ecetsav-metilésztert kapunk. Op.: 238-241°C (bomlás). 11,25 g (0,03 mól) 7-klór-5-/2-fluor-fenil/-a-/hidroxí-imiuo/-3H-l ,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert 750 ml tetrahidrofurán és 500 ml metanol elegyében melegítés közben oldunk. Ezután 20 g Raney-nikkelt adunk hozzá és az elegyet atmoszférikus nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet bepároljuk, a végén toluolos azeotropot képezve. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, 10 ml ortohangyasav-trietilésztert és 5 ml 5%-os etanolos sósavat adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 10 percen át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk a maradékot metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A metiién-kloridos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-ldór-6-/2 fiuor-fenil/-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)-benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert 179-181°C-on olvad. Kitermelés: 4,6 g. 1,48 g (0,004 mól) 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-4H-iinidazo(l ,5-aXl,4)benzodiazepin-3-karbonsav - -metilészter, 0,5 g (0,009 mól) kálíum-hidroxid, 50 ml metanol és 2 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén-atmoszférában 3 órán át forraljuk. A metanolt részben ledesztilláljuk, a maradékot jégecettel megsavanyítjuk és a még forró oldatot vízzel hígítjuk. Jegesvizes fürdőben való lehűtés után a kiváló kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. A kapott 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav 245— 247°C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 1,2 g . 2. példa 0,5 g (0,00129 mól) 8-ciano-6-/2-fluoi-fenil/-l-metil4H-unidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 100 ml etanol és 10 ml víz oldatához 0,14 g (0,0026 mól) kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és 10 ml vizet adunk hozzá. Ezután ecetsavval megsavanyítjuk, szűrjük és 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A szürletből kb. 0,2 g hidrolizált terméket kapunk és az extrakciós lépésnél kb. ugyanennyit nyerünk. A kapott terméket 3 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidhoz adjuk és 30 percen át argon-atmoszférában 200— 205°C-on melegítjük. Ezután lehűtjük és 50 ml jegesvizet, majd 1 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az oldatot leszűrjük és a szürleteket 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, az oldatot szűrjük és a csapadékokat összegyűjtjük, diklór-metánban oldjuk, szilikagél-lemezeken vastagrétegkromatografálásnak vetjük alá és 15% metanolt tartalmazó etil-acetátal hívjuk elő. A terméket tartalmazó szílikagélt lekaparjuk (Rp 4-5) metanollal keverjük és szűrjük. Izopropanol és éter elegyéből történő kristályosítás után 198—203°C-on olvadó 8-ciano-6-/2-fluor-fenil/-l -metil-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)-benzodiazepint kapunk, csaknem fehér prizmák alakjában. Kitermelés: 5 mg. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g (0,0348 mól) 7-ciano-l ,3-dihidro-5-72-f!uor-fenil/-lH-l ,4-benzodiazepin-2-on és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában 2,4 g (0,0537 mól) 54%-os nátrium-hidridet adunk és az elegyet keverés közben 1 órán át vlsszafolygtó hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet Ö°C-189 631 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
