189631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok előállítására
1 2 Találmányunk gyógyászatiig hatásos új (I’) általános képletü inddazo(l ,5-aXl ,4)diazepin-származékok (mely képletben A jelentése valamely -C/RJ=N- általános képletü R jelentése fenil-, halogénatommal egyszeresen ^helyettesített fenil-csoport vagy 2-piridil-csoport, Rj jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilvagy fenilcsoport, R”~ jelentése hidrogénatom, R^ jelentése hidrogénatom, Z jelentése valamely /a/, /b/ vagy lel általános képletű csoport,ahol X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatom, R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, ciano-, 14 szénatomos alkil-, fl A szénatomos alkil|-amino~, /14 szénatomos alkanoil/-amino-, arnino-, hidroxi-/i-4 szénatomos/-alkilvagy 14 szénatomos alkanoilcsoport, Rg jelentése hidrogénatom) és gyógyászatiig alkalmas sóik előállítására. Az (I') általános képletü vegyületek teljesen új vegyület-csoportot képeznek. Kémiailag legközelebb az 1.695.211, 2.237.592 és 2.221.558. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyílvánosságrahozatali iratokban leírt vegyületek állnak. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” -agy „alkilcsoport” kifejezésen egyenesvagy elágazóláncú 14 szénatomos telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoport s tb -) -A , .halogénatom” kifejezés mind a négy halogént — azaz fluor-, bróm-, klór- és jódatomot — felöleli. Az Rg helyén lévő fenilcsoport adott esetben egy halogén-helyettesítőt hordozhat. Az egyszeresen helyettesített fenilcsoportok a halogén-helyettesítőt előnyösen a fenil-gyűrű 2-helyzetében hordozzák. Az „alkoxicsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 14 szénatomos telített szénhidrogén-oxi-csoportok értendők (pl. metoxi-, etoxi-, propoxlcsoport, stb.). Az (i) általános képletü vegyületek előnyös csoportját képezik az (PB) általános képletü származékok (mely képletben R’j jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, R’4 jelentése hidrogénatom, nítrocsoport vagy halogénatom, előnyösen klóratom, amely előnyösen az imdazobenzodiazepin-gyűrű 8-helyzetéhez kapcsolódhat, R’^ jelentése fenilcsoport, halogénatommal — előnyösen fluoratommal — helyettesített fenilcsoport, mi mellett á helyettesítő előnyösen a fenil-gyűrű 2-helyzetébcn kapcsolódhat és R' 2 jelentése hidrogénatom. ’Az (P) általános képletü vegyületek további előnyös csoportját képezik a Z helyén 8-ldór-fenil-. vagy 8-klór-tieno(3,2-f)-esoportot, Rj helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R-* helyén 2’-fluor- vagy 2'-klór-fenilcsoportot és R^ütelyén hidrogénatomot tartalmazó származékok. A leírásban használt ,.gyógyászatiig alkalmas sók” kifejezésen gyógyászatiig alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal (pl. sósav, hidrogén-bromid, sálét» romsav, kénsav, foszforsav, citromsav, hangyasav, maleinsav, ecetsav, borostyánkősav, metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb.j képezett sók értendők. A sók előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik. A2t találtuk, hogy bizonyos (P) általános képletü vegyületek oldatban gyűrűfelnyílással a megfelelő (I’D) általános képletü vegyületelcké alakulnak. A nyíltláncú vegyületek és a megfelelő ciklikus (pj általános képletü vegyületek között oldatban pH-tól függő egyensúly áll fenn. Az (PD) általános képletü vegyületeket a megfelelő ciklikus (P) általános képletű vegyületnek vizes ásványi savval történő kezelése, majd az oldószer ledesztillálása útján, savaddiciós sók alakjában izolálhatjuk. Az (PD) általános képletü sók izolált alakban a megfelelő ciklikus analógokhoz hasonló farmakológiai hatásokkal rendelkeznek. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (P) általános képletü vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVIII) általános képletü vegyületet (mely képletben R^, R.,, A és (ZVT jelentése a fent megadott) dekarboxitezünk, mája kívánt esetben egy ily módon kapott (P) általános képletü vegyületet gyógyászatiig alkalmas sójává alakítunk. A (XVIII) általános képletü vegyületeknek a megfelelő (P) általános képletü vegyületekhez vezető dekarboxilezését katalizátor jelenlétében vagy anélkül és oldószerben vagy anélkül végezhetjük el. A dekarboxilezést előnyösen melegítés közben — általában mintegy 100°C és mintegy 350°C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 150°C és mintegy 230ÖC közötti hőmérsékleten - hajthatjuk végre. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. ásványolajat), klórozott szénhidrogéneket, étereket, alkoholokat, (pl. etilén-glikolt), dimetil-formanádot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot stb. alkalmazhatunk. Katalizátorként pl. fémeket (pl. rézport) vagy fémsókat (pl. Cu+ vagy Ag+ sókat) használhatunk. A (XVIII) általános képletü vegyületek előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és A,R,, R^, R^ és R, jelentése az (I ) általános képletnél megadott féltté, hogy mást nefn közlünk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az alábbi reakciók során bizonyos szubsztituensek átalakulhatnak és ezeket az érzékeny csoportokat a szóbanforgó reakció elvégzése előtt meg kell védeni. Az A-reakciósémán szereplő reakciók a megfelelő N-oxidokkal is elvégezhetők. (A jelentése -C|R A -A 0/-), azonban a (VI) általános képletü vegyületekben levő N-oxid csoport a (VI)— (VII) átalakulás alatt lehasad. Az egyes reakciók részleteit az alábbiakban ismertetjük: (II) —>(IH) A (III) általános képletü vegyületeket a (II) általános képletü vegyületek nitrozálásával állítjuk elő. A nitrozálást Jn situ” képezett salétromsavval végezhetjük el. E célra reagensként pl. 1) alkálifém-nitriteket (pl. nátrium-nitritet) szerves vagy szervetlen sav (pl. jégecet) és vizes vagy nem-vizes oldószer jelenlétében, 2) alkil-nitriteket (pl. metil-nitritet) inert oldószer (pl. alkoholok, klórozott szénhidrogének vagy pl. 189 631 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 2
