189631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok előállítására
1 2 dime til-forma mid) jelenlétében, vagy 3) nitrozil-klorid-gáz inert oldószerrel képezett oldatát, savmegkötöszer (pl. piridin) jelenlétében alkalma zhatunk. A nitrolizálási reakciót szobahőmérséklet körüli vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten (pl. mintegy -20°C és +25°C között) hajthatjuk végre. A molekulában lévő amino- vagy alkü-amino-csoportot a nitrozálás alatt megvédhetjük (pl. acilezéssel). A védőcsoportot a reakció-sorozat megfelelő későbbi szakaszában eltávolítjuk. (Vili) (IX) A (IX) általános képletű vegyületet a (Vili) általános képletű vegyületek és dimorolino-foszfinsav-klorid reakciójával állítjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyület és a foszforilezőszer (IX) általános képletű vegyülethez vezető reakcióját oly módon végezhetjük el, hogy a (Vili) általános képletű vegyületet a megfelelő anion képzéshez elegendő erősségű bázissal kezeljük. E célra pl. alkálifém-alkoholátokat (pl. kálium-tercier butilátot vagy nárium-metilátot), vagy alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hídridet) vagy alkil-litium-vegyületeket (pl. n-butil-litiumot) alkalmazhatunk. A reakciót 0-100°C-on, előnyösen aprotikus poláros inert oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként olyan oldószereket alkalmazhatunk, amelyekben a (Vili) általános képletű vegyületek ambiens sói teljesen vagy legalábbis részben szoiubilizálódnak. Oldószerként előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt, dioxánt) vagy tercier amidokat (pl. dimetil-formarrddot) alkalmazhatunk. A molekulában jelenlévő amino- vagy helyettesített aminocsoportokat e reakciólépés előtt nyilvánvalóan meg kell védeni, majd a védőcsoportot a szintézis megfelelő későbbi szakaszában (pl. a /XII| általános képletű vegyületek képződése után) eltávolítjuk. (Ili) vagy (IX) ^ (IV) A (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III) vagy (IX) általános képletű vegyület és egy malonsavészterből képezett (XIX) általános képletű anion kondenzációjával állítjuk elő. A képletben. R kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent. Az aniont oly módon képezzük, hogy a malonsav-észtert megfelelő erős bázissal (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholáttal, -hidriddel vagy -amiddal) deprotonizáljuk. A (III) vagy (IX) általános képletű vegyület és a malonsav-észter-anion reakcióját előnyösen oldószeres közegben (pl. benzolban, toluolban, hexánban, éterekben mint pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, dietiléterben, vagy dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban stb.) szobahőmérséklet és 150°C közötti hőmérsékleten — előnyösen 0—100°C-on, különösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre. (IV) -^(V) Az (V) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületek dekarboxilezésével állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületet alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) megfelelő oldószerben (pl. valamely alkoholban, éterben vagy dimetil-szulfoxidban) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen 60-100°C-on kezeljük. (V) -> (VI) A (VI) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületek nitrozálásával állítjuk elő. Nitrozálószerként salétromossavat alkalmazhatunk, amelyet pl. alkálifém-nitritekből, alkil-nitritekből vagy nitrozil-kloridból szerves vagy szervetlen savakkal in situ képezhetünk. Oldószerként előnyösen étereket, alkoholokat, vizet, savakat (pl. ecetsavat), dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot stb. vagy klórozott szénhidrogéneket alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten végezhetjük előnyösen el, báT a reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező. (VI) —x (VII) A (VTI) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületek redukciójával állítjuk elő. A redukciót pl. Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel, vagy cinkkel és ecelsawal végezhetjük el. A redukció során fő-reakcióként a (VII) általános képletű vegyületek keletkeznek és mellék-reakciók kapcsán kis mennyiségben különböző izomerek is képződnek (azaz a megfelelő /VIIA/, /VIIB/, /VIIC/ és /VIID/ rész-képletű csoportot tartalmazó vegyületek). Megjegyezzük, hogy a fenti redukció bizonyos érzékeny csoportokat is megtámad, így az R^ helyén lévő 7-helyzetű nitrocsoport vagy a 7-helyzetű cianocsoport is redukálódik. Ezért e csoportokat a redukció előtt önmagukban ismert módszerekkel más csoportokká kell alakítani. (VII) (XII) A (XII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű alkánkarbonsav-ortoészterrel (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R’l például hidrogénatomot, vagy kis szénatomszárhú alkil-csoportot képvisel, adott esetben halogénalkil-csoport is lehet, reagáltatunk, adott esetben savas katalizátor (pl. p-toluol-szulfonsav, foszforsav stb.) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőfokon (pl. 25-150°C-on). Ez esetben a (XII) általános képletű vegyületekhez vezető ciklizáció spontán lejátszódik. A (XX) általános képletű ortoésztereket ekvivalens származékaik alakjában is felhasználhatjuk (pl. ortoamidok, mint pl. N.N-dimetil-formamid-dimetil-acetál: N,N,N’,N',N”,N”-hexametil-metán-triamin, nitrilek, pl. acetonitril, észter-imidát, pl. CH^-C/=NH/-0(\ Js )■ A fenti reakció előtt a jelenlévő amino- vagy alkil-amino-csoportokat természetesen meg kell védeni. (VII) -) (XI) A (Xl) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet egy (XXI) vagy (XXII) általános képletű vegyülettel acilezünk. A képletekben X jelentése halogénatom és R, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámű alkit vagy fenil-csoport. A reakciót oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. metilén-kloridot, étereket, klórozott szénhidrogéneket stb. alkalmazhatunk és a reakciót előnyösen savmegkötőszer (pl. szerves vagy szervetlen bázisok, mint pl. trietil-amin, piridin vagy alkálifém-karbo189 631 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
