189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
.1 2 Fllmbevonatú tabletta: 10 000 tablettát készítünk elő, melyek egyenként 10 mg clsz-4-amino-5-klór-N-[l-/3-(4-fluorfenoxi)-propil/-3-metoxi-4-piperidinll]-2-metoxibenzamidot tar« talmaz. Az összetétel a következő: Tablettamag hatóanyag 100 g laktóz 570 g keményítő 200 g polivinilpirrolidon (kollidon K 90) 10 g mikrokristályos cellulóz (Avicel) 100 g nátrium dodecilszulfát 5 g hidrogénezett növényi olaj (Sterotex) 15 g Bevonat metilcellulóz (Methocel 60 HG) 10 g etilcellulóz (Ethocel 22 cps) 5 g 1,2,3-propántriol 2,5 g polietilénglikol 600 10 g koncentrált szinszuszpenzló (Opaspray K-1-2109) 30 ml polivinilpirrolidon (povidone) 5 g magnéhiumtadekanoát 2,5 g A tablettamag előállítása: A hatóanyag és laktóz és keményítő elegyét jól elkeverjük nátriumdodecilszulfát és polivinilpirrolidon 200 ml vízzel készített oldatával. A nedves port szitáljuk, szárítjuk, majd ismét szitáljuk. Ezután mikrokristályos cellulózt és a hidrogénezett növényi olajat adjuk hozzá. Az egészet jól elkeverjük és tablettákká préseljük. Bevonat: Metilcellulóz 75 ml denaturált etanollal készített oldatához etilcellulóz 150 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. Ezután 75 ml diklórmetánt és 1,2,3-propántriot adunk hozzá. A polietilénglikolt megolvasztjuk és feloldjuk 75 ml diklórmetánban. Az utóbbi oldatot az előbbihez adjuk, majd magnéziumoktadekanoátot polivinilpirrolidont és koncentrált színezékszuszpenziór adunk hozzá és az egészet homogenizáljuk. A tablettamagokat bevonjuk, az így kapott eleggyel egy bevonókészülékben. Kúp: Egyenként 30 mg cisz-4-amino-5-klór-N-[l-/3- -(4-fluorfenoxi)-propil/-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxibenzamidot tartalmazó 100 k%pot állítunk elő a következő összetétellel: hatóanyag 3 g 2,3-dihidroxibutándisav 3 g polietilénglikol 400 25 ml felületaktív anyag 12 g trigliceridek (Witepsol 555) 300 g-lg. A hatóanyagot feloldjuk 2,3-dihidroxibutándisav polietilénglikol 400-al készített oldatában. A felületaktív anyagot és a triglicerideket megolvasztjuk. A kapott elegyet az előbbi oldattal elkeverjük. Az így kapott elegyet 37-38°C-on formába öntjük és így képezzük a kúpot. A találmány szerint előállított vegyületek gasztroínteszinális rendszer motilitását stimuláló hatása következtében nyilvánvaló, hogy a találmány szerint emlősöknek adagolhatjuk a legalább egy (I) általános képleiű vegyidet vagy savaddiciós sójának vagy sztereokémiái izomerének hatásos mennyiségét gyógyászatiig elfogadható hordozóval összekeverve és a hatásos mennyiség azt jelenti, hogy a gasztrointesztinális rendszer motilitását stimulálja. A vegyületek fenti hatásának következtében alkalmasak diagnosztikai ás terápiás célokra, hogyha a gasztrointesztinális motilitást módosítani kell, pl. a nyelőcső, a gyomor, a vékony- és vastagbél mozgását kell javítani, valamint ebben a rendszerben a záróizom tónusának normalizálása szükséges anélkül, hogy a szisztémás autonóm rendszert befolyásolnánk. Szemléltető példája a jobb gyomorürítésnek a megnövekedett tranzit idő a bélben. A találmány további részleteit a következő példákká; személtetjük. A részeken mindig sűlyrészí értünk. Példák A) A közbenső termékek előállítása I. példa 25^,1 rész 2-bróm-l-propénből 54.7 rész magnéziumból és 1540 rész vízmentes l,l’-oxibiszetánból előzetesen előállított és kevert, valamint 2-propanon és széndioxid fürdőn hűtött Grignard komplexhez egy óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 330 rész ciklopropil-(4-fluorfenil)-etanon 280 rész vízmentes 1,1 -oxibiszetánnal készített oldatát —5°C alatti hőmérséídeten. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni és szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Az elegyet lehűtjük 0°C-ra és 350 lésf telheti ammóniumklorid-oldattal elbontjuk. Az 1,1 - oxibiszetánt dekán táljuk és a maradék sókat kétszer szuszpendáljuk 140 rész 1,1 -oxibiszetinban. Ez utóbbit dekantáljuk, és az összeöntött 1,1 -oxibiszetán rázisokat 500 rész vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, leszűrjük és bepárojjuk. A maadékból az előpárlatot „Spinning Band segítségével desztilláljuk. A desztillációs maradék 255.7 rész (62%) a-ciklopropil-4-fluor-a-(2-propenil)-be rzolmetanol (első közbenső termék). A fenti Grignard módszerrel és a megfelelő ketonokból vagy aldehidekből kiindulva állítottuk elő a 4-fluoi-a-(2-propenil)-benzolmetanolt, mely 75-80°on forr 1 Hg nyomásnál (2. közbenső termék) és a 4-fluor-a-metil-a-(2-propenil)-benzolmetanolt (3. közbenső .érmék). II. példa 30 ész nátriumhidrid 50%-os diszperzióját kétszer szuszpmdáljuk petroléterben és az utóbbit minden esetben dekantáljuk. A maradékhoz 432 rész N,N-dimetilformamidot adunk. Ezután hozzácsepegtetjük 123,6 -ész o-ciklopropil-4-fluor-a-(2propenil)-benzolmetanol 216 rész N,N-dimetil-formaiddal készített oldatát 50°C-on, miközben nitrogén gázt vezetünk az elegybe. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 82,4 rész jódmetánt csepegtetünk hozzá nitrogén atmoszférában. Ennek következtében egzoterm reakció, ezért jeges fürdőn hűtjük az elegyet 20°C-ra. A reakció befejeződése után még egy órát keverjük szobahőmérsékleten, majd az flegyet 2000 rész jeges vízbe öntjük és a terméket 1,1 -oxibiszetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárít189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
