189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 juk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk és így 100,1 rész (75,8%) l-(l-ciklopropil-l-metoxi-3-butenil)-4-fluorbenzolt kapunk, amely 110—114°C-on forr 2 Hgmm nyomáson (4. közbenső termék). Hasonló módon állítottuk elő: l-fluor-4-(l-metoxi-3-butenil)-benzolt, amely 7 Hgmm nyomáson 145°C-on forr (5. intermedier) és 1 -fluor-4-( 1 -(metoxi-1 -metil-3-butenil)-benzolt, amely l Hgmm nyomáson 48°C-on forr (6. közbenső termék). III. példa 100,6 rész l-(l-ciklopropil-l-metoxi-3-butenil)-4-fluorbenzol és 238 rész diklórmetán kevert elegyéhez 101,5 rész 3-klórbenzolperoxosav 952 rész diklórmetánnal készített oldatát adjuk. 30 perc múlva exoterm reakció indul be. Az elegy et éjjel szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot leszűrjük és a szürletet egymás után telített nátriumkarbonát oldattal, telített nátriumszulfit oldattal, 5%-os nátriumhidroxid oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 106 rész [2-oiklopropil-2-(4-fluorfenil)-2-metoxietil]-oxiránt kapunk maradékként (7. közbenső termék). A fenti epoxidáló módszerrel állítottuk elő a következő vegyületeket : [2-(4-fluorfenil)-2-metoxietil]-oxiránt, mint maradékot (8. közbenső termék). [2-(4-íluorfenil)-2-metoxipropil]-oxiránt, mint maradékot (9. közbenső termék), a-ciklopropil-a-(4-(luorfenil)-oxiránetanolt, mint olajos maradékot (10. közbenső termék), és a-(4-fluorfenil)-oxiránetanolt maradékként (II. közbenső termék). IV. példa 15 rész 2-amino^t-piridin-metilkarboxilát, 13,75 rész l-klór-2-propanon és 160 rész abszolút metanol clcgyét keverjük és 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet nátriumhidroxid 1 n metanolos oldatával kezeljük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot triklórmetánban feloldjuk. Az oldatot leszűrjük és a szürletet bcpároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon oszlopkromatografálással tisztítjuk és triklórmetán és metanol 98/2 térfogatarányú elegyét használjuk eluálószcrként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az cluálószert lepároljuk. A maradékot 4-metil-2- -pcntanonból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, és 2,2-oxibiszpropánnal mossuk, szárítjuk és így 9,7 rész 2-metilimidazo[l ,2-a]pirídin-7-karboxilátot kapunk, op.: 149,1°C. (12. közbenső termék). V. példa 1,31 rész 2-bróm-l,1-dietoxietán, 10 rész víz és 1,5 rész hidrogénbromid 48%-os vizes oldatát keverjük egy óráig és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az clegyet 50 rész vízbe öntjük és az egészet káliumkarbonáttal semlegesítjük. Ezután egymást követően 5 rész nátriumhidrogénkarbonátot és 3 rész 2-amino-4-piridin-metílkarboxilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig 55°C-on olajfürdőn keverjük és melegítjük, 30 perc múlva megszűnik a gázfejlődés és az. elegyet lehűtjük. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumotj szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxlbiszpropánban keverjük. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 2,9 rész (82,3%) imidazop ,2-a]piridin-7-metilkarboxilátot kapunk (op.: 143,2°) (13. közbenső termék). VI. példa 5,1 rész litiumjodid-dihidrát és 40 rész acetonitril elegyét addig keveijük, amíg az egész szilárd anyag fel nem oldódik. Ezután egymást követőleg 1,5 rész nátriumbórhidridet és 3,8 rész 2-/metil-imldazo[l,2-a]piridin-7-metilkarboxilátot adunk és az egészet 3 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 100 rész vízben keverjük. Az elegyet koncentrált sósavval megsavanyítjuk és az egészet keveijük és 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után az elegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és káliumfctrbonáttal kisózzuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 40 rész 2-propanonban hidroklorid sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk és 2,4 rész (60,4%) 2-metilimidazofl ,2-alpiridin-7-metanol-monohidrokloridot kapunk. Op.: 2I3,6°C (14. közbenső termék). Hasonló módon állítjuk elő az imidazo[ 1,2-a]-pindin-7-metanol-mouohidrokloridot (op.: 199,7°C) (15. közbenső termék). VII. példa 10.7 rész 2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-7-metanol-monohidroklorid és 150 rész. triklórmetán kevert elegyéhez hozzácsepegtetünk 9,6 rész, tionilkloridot. A kapott oldatot 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 80 rész 2-propanonban keverjük. A terméket leszűrjük és 2,2 -oxibiszpropánnal mossuk, szárítjuk, és így 11,8 rész (100%) 7-(klórmetil)-2-metil-imidazo[l ,2-a]piridin-monohidrokloridot kapunk. Op.: 178,5°C (16. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a 7-(klórmetil)-imida/.o[l,2,-a]piridin-mcnohidrokloridot, op.: 158,6°C (J7. közbenső termék). Vili. példa 13.8 rész IH-imidazol, 16,8 rész 4-fluoretilbenzoát, 0,1 rész káLumjodid és 54 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét 20 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és sok vízbe öntjük. A terméket néhány percig benzollal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel alaposan mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánban keverjük. A terméket leszűrjük és szárítjuk és ily módon 7,2 rész (33,3%) 4-(lH-imida/ol-l-il)-etilbenzoátot kapunk, amely 100,3^C-on olvad (18. intermedier). 90 rész tetrahidrofuránhoz 5 rész litiumaiumíniumhidridet adunk. Ezután lassan hozzácsepegtetjük 35 rész 4-(lh imidazol-l-íl)-etilbenzoát 135 rész tetrahidrofuránnul készített oldatát. A hőmérséklet ennek hatására 60°C-ra emelkedik. Ezután először 1 óra hosszat 60 -65°C-on, majd egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük az clegyet. Hűtés közben a reakcióelegy 3 vész víz, 10 rész nátriumhidroxid-oldat (50%-os) és 10 rész víz egymást követő hozzácsöpögtetése hatására elbomlik. Az elegyet 189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 45 !50 55 60
