189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 lőcsövet, a duodénum első 10 cm-ét, a vagális törzset a hasi tengelyt a gyomorágakkal együtt és a gasztrointesztinális tartalmat ismételt mosással távolítjuk el. A hasi tengelyben polietilén injekciós tűt helyezünk. A nyelőcső elkötése után a gyomrot megtöltjük 20 ml sóoldattal és 200 ml 95%-os oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó 37^0-on tartott Krebs-Henselelt oldatban szuszpendáljuk. Egy üveg injekciós tűt helyezünk a duodénumban és összekapcsoljuk egy ultrahangos tranzit időkészülékkel. Az injekciós tűt továbbá összekapcsoljuk egy fiziológiai sóoldatot tartalmazó üvegedénnyel és ezzel a gyomorban konstans 6 cm sónak megfelelő Hidrosztatikus nyomást biztosítunk. Ezzel a rendszerrel a gyomor tartalmát folyamatosan nyomon követhetjük. A gyomor kiürülése és megtöltődése a gyomorfal összehúzódásának és elernyedésének felel meg, 50 mikrogramm dopamint injektálunk a has tengelyen keresztül 0,1 — 0,2 ml térfogatban. A tesztvegyületek antagonlsztikus hatását vizsgáljuk és ehhez a fürdőoldathoz 0,5 ml fiziológiai sóoldatot adagolunk. Az 1. táblázat 2. oszlopa a legalacsonyabb hatásos dózist mutatja, mellyel az antagonisztikus hatást elérjük. Irodalom: Life Sciences, 23,453-457 (1978). c) teszt Az ébren lévő kutya antroduodenális motilitása Nyúlásmérő erőátalakítókat szerkesztünk és ex vivo kalibráljuk ezeket, lásd például „Gastrointestinal Motility in Helath and Disease 647—654 oldalak, kiadó L. L. Duthie, MTP, Lancaster). 25—33 kg-os Labrador kutyákba aszeptikus körülmények között erőátalakítókat ültetünk. Az átalakítókat átlós irányban a gyomorüreg és a nyombél savós hártya oldalához varrjuk (illetve a gyomornyombél érintkezéstől 4 és 8 cm-re). A lapocka csontok között egy szúrt seben keresztül a bal bordaoldalon egy szubkután alagúton keresztül ólomdrótokat vezetünk. Minden kísérlet előtt a csatlakozót az ólomdrótokhoz forrasztjuk. A kísérleteket 18 órás éheztetési periódus után az emésztés közötti állapotban kezdjük. Vizet tetszés szerint adagolunk. A kísérletek alatt a kutyákat kis kocsikba helyezzük. Az antroduodenális mozgatóizom modelleket erősítjük (J. S. I, transduktor erősítő) és Indigós regisztrálón jegyezzük (Scwarzer). A következő paramétereket mérjük az összehúzódások amplitúdóját grammban, az összehúzódások frekvenciáját és a koordinálás %-os értékét (melyet a szaporodott antrális hullámok és a duodénum közötti viszony szám ban fejezünk ki.) A gyógyszereket orálisan vagy a karvénába injekció útján adagoljuk. A gyógyszer által kiválasztott reakciót legalább két óra hosszat figyeljük meg. A 2. táblázat mg/testsúly kg-ban azt a minimális hatásos dózist mutatja, mellyel a gyomor ritmusos működését fokozzuk és szabályozzuk. Az 1. és 2. táblázatban lévő adatok a találmány illusztrálására szolgálnak. Annak tükrében, hogy a találmány szerint előállított vegyületek a gyomor-bélrendszer motilitását stimulálják, a vegyületeket arra használhatjuk, hogy a gyomor és bél kiürülését javítjuk olyan egyéneknél, akiknek a gyomor- és/vagy vékony- és/vagy vastagbélben csökkent bélmozgásuk van. A gyomor-bélrendszer motilitás stimuláló hatása következtében a találmány szerint előállított vegyületeket különböző gyógyszer formákban állíthatjuk elő megfelelő adagolási célokra. A találmány szerint a gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben tartalmaznak egy vagy több találmány szerint előállított vegyületet bázis vagy savaddiciós só formájában és a hatóanyagokat alaposan elkeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozóval. Ezen hordozók minősége széles skálán belül változhat a kívánt adagolási forma függvényében és olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy a gyom or bélrendszer motilitását stimulálja. A gyógyszerkészítményeket kívánatos egységdózis formájában előállítani, ilyenek az orális, a rektális vagy part .iterális injekciók adagolásra alkalmas formák. így pl. ha orállis adagolásra alkalmas adagolási formát állítunk elő bármilyen gyógyászati közeget használhatunk, pl. orális folyékony készítmények, pl. szuszpenziók, elixirek, szirupok és oldatok esetében vizet, glikolokat, olajokat és alkoholokat, és porok, pirulák vagy kapszulák esetében használhatunk szilárd hordozóként keményítőt, cukrot, kaolint, csúszást elősegítő anyagot, kötőanyagot vagy szétesést elősegítő anyagokat. A könnyű adagolhatóság következtében a legelőnyösebb orális dózisegység forma a tabletta vagy kapszula és ilyenkor nyilván a szilárd hordozókat használjuk. Pareriterális készítményekhez a hordozó rendszerint steril vizet tartalmaz legalább nagy részben, de más készítmények is előállíthatók, amelyekben a hordozó fiziológiás sóoldatot, glükóz-oldatot vagy a kettő elegyét tartalmazza. Injektálható szuszpenziók előállításánál folyékony hordozókat, szusz-Íiendálószereket használhatunk. Az (I) általános képetű savaddiciós sók a jobb vízoldékonyság miatt előnyösebbek, mint a megfelelő bázisformák és ezért alkalmasabbak vizes készítmények előállítására. 189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5
