189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 -dioxo-2H-izoindol-2-n)-3-hidroxi-l -plperidin-karboxllátot kapunk, amely 128,4°C-on olvad (57. intermedier). XXm. példa 85 rész 4,4-dimetoxi l-(fenilmetil)-3-piperidinol és 480 rész 60%-os nitriumhidroxid oldat kevert elegyéhez 288 rész benzolt és 0,5 rész N,N,N-trietil-fenilmetil amoniumkloridot adagolunk. Ezután hozzácsepegtetünk 30°C alatti hőmérsékleten 49,2 rész dimetilszuulfátot. Éjjel szobai)^mérsékleten keverjük,^ majd további 13,3 rész dimetilszulfátot adunk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten 4 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 640 rész vizet adunk hozzá és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist benzollal extraháljuk. A keletkezett szuszpenziót leszűrjük és a szüredéket félretesszük. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az összeöntött maradékot desztilláljuk, (forráspont 1 Hgmm nyomásnál 138°C). A desztillátumot 2-propanolban etándioát sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, etanolból kristályosítjuk. 34,9 rész 3,4,4-trimetoxi-l-(fenilmetil)-piperidin-etán-dioátot kapunk, op.: 180,6°C (58. intermedier). A fent félretett szüredéket triklórmetánban feloldjuk, az oldatot kis mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2- -propanolból kristályosítjuk. 22,3 rész 3,4,4-trimetoxi-l-mcti1-l-(feniImetil)-piperidinium-metilszulfátot kapunk. Op.: 171,1°C (59. intermedier). XXIV. példa 38,1 rész 3,4,4-trimetoxM-(fenilmetil)-ptperidin és 1200 rész 1%-os kénsavoldat elegyét két óra hosszat keveijük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet éjjel hagyjuk hűlni szobahőmérsékletre, majd nátriumkarbonáttal kezeljük addig, amíg zavaros oldatot nem kapunk. A terméket 1,1 - oxibiszetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 28,8 rész (98,6%) 3-metoxi-(fenilrneti))-4-piperidinont kapunk olajos maradék formájában. (60. intermedier). XXV. példa 93 rész 3,4,4-trimetoxi-l-metil-l-(fenilmetil)-piperidinium-metilszulfát 400 rész metanollal készített elegyét atmoszféra nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten, 5 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A szilárd maradékot vízben oldjuk, majd nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és a vizes fázist félretesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 20 rész olajos maradékot kapunk. A félretett vizes fázist koncentráljuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot telített nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 18 rész olajos maradékot kapunk. Az jösszeöntött 20 ül. 18 rész olajos maradékokat 2,2 -oxibiszpropánban feloldjuk. Az oldatot leszűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradékot benzolban felvesszük és tovább bepároljuk. 34 rész (75,7%) 3,4,4-tiimetoxi-1-metilpiperidint kapunk maradékként. (61. Intermedier). S6 XXVI. példa 17.1 rész etü-4-oxo-l-piperidin-karboxilát és 225 rész triklórmetán kevert elegyéhez hozzáadjuk 16 rész bróm, 75 rész triklórmetánnal készített oldatát -5-0°C-on. A triklórmentes fázist jeges vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 25 rész etil-3- bróm-4-oxo-l-piperidin-karboxilátot kapunk olajos maradékként (62. intermedier). __200 rész nátriummetoxid 30%-os oldata és 640 rész metanol kevert elegyéhez 250 rész etil-3-bróm-4-oxo-l-piperidln-karboxüátot adagolunk 20°C körüli hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, az oldószert lepároljuk és az olajos maradékot 2,2,-oxibisz-propánban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 190 rész etil-3-hidroxi-4,4-dimetoxi-l-piperidin-karboxilátot kapunk olajos maradék formájában (63. intermedier). 35 rész etil-3-hidroxi-4,4-dimetoxi-l-piperidin-karboxilít és 144 rész N,N-dimetilformamid kevert elegyéhez részletekben hozzáadunk 8,2 rész 50%-os nátriumhídrid diszperziót és exoterm reakció következik be. A hőmérséklet 30°C-ra emelkedik és ahhoz, hogy a hőmérsékletet 30°C alatt tartsuk, vízfürdőt kell a kai mázni. Az elegyet másfél óra hosszat 30°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. 24,1 rész jódmetánt csepegtetünk hozzá ez erősen exoterm reakciót vált ki, ezalatt a hőméi sékletet 30°C alatt tartjuk. A reakció befeieződése után a keverést hét végén szobahőmérsékleten olytatjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és az elegyet 4-rnetil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 35,9 rész (95,7%) etil-3-4,4-trimetoxi-l-piperidin-ka boxilátot kapunk olajos maradék formájában (64. intermedier). 117,7 rész etil-3,4,4-trimetoxi-l-piperidin-karboxüát, 267,3 rész káliumhidroxid és 720 rész 2-propanol elegyét keverjük és 4 óra hosszat visszafoiyató hűtő slatt melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, 900 rész vizet adunk a maradékhoz és az egészet forró ''ízfürdőn keverjük. A 2-propanol utolsó nyomait rotációs bepárlón lepárlással távolítjuk el, az elegyet lehűtjük 10°C-ra és a terméket kétszer extraháljuk. 280 rész 1,1 -oxibiszetánnal. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 62,9 rész (75,4%) 3,4,4-tiimetoxi-piperidint kapunk maradékként (65. intermedier). 56.2 rész 1,1 (4-klórbutilidén)-bis7f4-í]uor-ben zol], 31,5 rész 3,4,4-trimetoxi-piperidin, 42,5 rész nátriumkarbonát, 1 rész káliumjodid és 960 rész 4-mcti-2-pentanon elegyét keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük 18 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük és a sz.ürlctet bepároljuk. 82,5 rész l-[4,4-bisz[4-fluor-fenil)-butU]-3,4,4-trimetoxipiridint kapunk maradékként (66. intermedier). XXVII. példa 35 rész etil-3-hidroxi-4,4-dimetox.H-piperidin-karboxilát 144 rész N,N-dirnetilformanud kevert oldatához részletekben hozzáadunk 8,2 rész 50%-os nátriumhldrid diszperziót 30°C-on. Másfél órát keverjük 30°C-or, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 26,5 rész jódetánt csepegtetünk hozzá 30’C- felett. Az adagolás befejezése után a keverést I8 óra hosszat folytatjuk szobahőmérsékleten, A reakció-189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
