189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 elegyet vízbe Öntjük és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 34,1 rész (87%) etil-3-etoxl-4,4-dimetoxi-l -piperldin-karboxilátot kapunk (67. intermedier). 34.1 rész etil-3-etoxi-4,4-dimetoxi-1 -pipéridln-karboxűát és 1110 rész 1%-os kénsav vizes oldat elegyét 3 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és nátriumkarbonáttal telítjük. A terméket diklórmetánnai extraháljuk. Az extraktumot kis mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterben elkeverjük. A terméket elkülönítjük, desztilláljuk és 21,1 rész etíl-3-etoxi-4-oxor -1-piperidin-karboxilátot kapunk. 0,05 Hgmm nyomáson a forráspont ± 95°C. (68. intermedier). 21 rész etil-3-etoxi-4-oxo-l-piperidin-karboxilát, 11 rész fenil-etil-amin, 1 rész tiofén 4%-os etanolos oldata és 320 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük 2 rész 10%-os palládlumcsontszénkatalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk és 18 rész etil-clsz4-amino-3-etoxi-l -piperidin-karboxilátot kapunk (69. intermedier). XXVIII. példa 97.1 rész 3-metoxi-l-(fenilmetil)4<piperidinon és 42,3 rész nátriumkarbonát 80 rész etanollal és 100 rész vízzel készített kevert szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 31,6 rész hldroxilamin-hidrokloridot 100 rész vízben feloldva (exoterm reakció). A reakció .befejeződése után a keverést éjjel a visszafolyatás hőmérsékletén folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és a terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítetc, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot sziligél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószeiként triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk és így 83,3 rész (85%) 3-metoxi-1 -(fenilmetil)4-piper;dinon-oximot kapunk maradékként. (70. intermedier). 83 rész 3-metoxl-l-(fenilmetil)4-piperidinonoxim és 400 rész ammóniával telített metanol elegyét atmoszféra nyomáson hidrogénezzük 50°C-on, 6 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort kiszűrjük, a szürletet bepároljuk és 78 rész (100%) (cisz-Transz)-3-metoxi-1 -{fenilmetil)4-piperidinamint kapunk (71. intermedier). XXIX. példa 15 rész transz-N-[3-hidroxi-l-(fenilmetil)4-pipéridinilj-benzamid és 204 rész koncentrált sósavoldat keverékét 18 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet nátriumhidroxiddal kezeljük. Jégfürdőben hűtve a nátriumhidroxid adagolását addig folytatjuk, anűg az elegy zavarossá nem válik, A terméket háromszor extraháljuk 180 rész metilbenzollal. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot trildórmetánban feloldjuk. Az oldatot kis mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, triklórmetán és ammóniával telített metanol 85 : 15 térfogatarányú elegyét használjuk eluálószerként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradék petroléterrel történő eldörzsölés hatására megszilárdul. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 3,8 rész transz4-amino-l-(fenilmetil)-3-piperidinolt kapunk, op: 74,1 °C. (72. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a cisz-3-metoxi-l-(fenilmetilM-piperidinamint olajos maradék formájában (73. intermedier). cisz-4-amino-l-(fenilmetil)-3-plperidinolt (74. intermedier), transz-3-metoxi-l-(fenilmetil)4-piperidinamint maradék formájában (75. intermedier), transz-1-[4,4-bisz(4-fliiorfenil)-buti]]-3-metoxi4-piperidinamint olajos maradék formájában (76. intermedier). XXX. példa 136 rész l-(2-hidroxifenil)-etanol és 222 rész 1,3-dibrómpropán 500 rész vízzel készített kevert és visszafolyató hűtő alatt melegített elegyéhez hozzácsepegtettük 40 rész nátriumhidroxid 140 rész vízzel készített oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést éjjel visszafolyató hűtő alatt folytatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és desztilláljuk. 80 rész l-[2-(3-brómpropoxi)-fenil]-etanont kapunk. 0,05 Hgmm nyomáson az elegy 135°C-on forr (77. intermedier). Ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a fenti eljárással állítjuk du a következő vegyületeket: 1 -(5-brómpentiloxi)4-íluorbenzol, forráspont 0,4 Hgmm nyomásnál 116—117°C (78. intermedier), l-(3-klórpropoxi)-3-(trifluormetil)-benzol 5 Hgmm nyomásnál 97—984€-on forr (79. intermedier), l-[(6-brómhexil)-oxi]4-fluorbenzol 0,03 Hgmm nyomáson 93—95°C-on forr (80. intermedier). ■ XXXI. példa 11,7 rész (5-fluor-2hidroxifenil)-(4-fluorfenil)-metanon és 45 rész N(N-dimetilformamid kevert elégvén keresztül nitrogént bu borékoltatunk, miközben yC- on tartjuk az elegyet jeges fürdővel hűtve. Ezután részletekben 2,4 rész nátriumhidrid 50%-os diszperziót adunk hozzá és az adagolás hatására habzás lép fel. Az adagolás befejezése után 23,6 rész 1-bróm-3-klórpropánt adunk hozzá, eközben 5°C-on tartjuk az elegyet hűtés segítségével. Az egészet 40 C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten egy óra hosszat folytatjuk a keverést. 5°C-ra lehűtve a reakcióelegyet 400 rész vízre öntjük és a terméket kétszer extraháljuk 180 rész benzollal. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként triklórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és eluálószert bepároljuk. A maradék petroléterrel történő dörzsölés hatására megszilárdul. 0°C-ra hűtjük és szűrjük, szárítjuk és 10,7 rész (69%) [2-(3- -klórpropoxi)-5-fluorfenŰ]-(4-fluorfenil)-metanont kapunk. Op.: 60°C (81. intermedier). XXXII. példa 3,5 rész nátriumból és 24 rész etanolból előállított nátriumhidroxid kevert oldatához 16,8 rész 4-fluorfenolt adunk. 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 77 rész l-bróm-3-klór-2-metilpropán 189 629 5 10 5 20 <5 30 35 40 45 50 55 60 17
