189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 vízzel készített oldatát, enyhén exoterm reakció lép fel. A reakció befejeződése után az elegyet visszafolyatás hőmérsékletéig melegítjük és 16 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük és a terméket kétszer extraháljuk triklórmetánnal. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 210 rész 1,1 -oxibiszetánban feloldjuk és az oldatot aktív szénnel keverjük. Ez utóbbit leszűrjük, a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanolban hidroklorid sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk és így 30,7 rész 3-{fenilmetoxi)-l^fenilmetil)-4-piperidinont kapunk oxim-hidroklorid formájában. Op.: 218,5°C (45. intermedier). 26 rész 3-(fenilmetoxi)-l-(fenilmetil)-4-piperidinon-oxim 200 rész metanollal készített előzőleg ammóniumgázzal telített oldatának elegyét normális nyomáson szobahőmérsékleten 3 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogadása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolban hidroklorid sóvá alakítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradék 2-propanol és 4-metil-2-pentanon 1 : 4 térfogatarányú elegyével történő eldörzsölés hatására megszilárdul. A termé- i két leszűrjük és 2,2 -oxibiszpropanollal mossuk. Szárítás után 18,5 rész (A+B)-3-(fenilmetoxi)-l-(fenilmetil)-4-piperidinamin-dihidroklorid-hemihidrátot kapunk. Op.: 200°C (46. intermedier). XIX. példa 10 rész 3-((fenilmetoxi)-l-(fenilmetil)-4-piperidinon és 65 rész diklórmetán kevert elegyéhez hozzácsepegtetünk 5 rész etoxalil-kloridot szobahőmérsékleten. 6,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt keverjük, majd 5 rész N,N-díetilamint adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a visszafoíyató hűtő alatt történő keverést még 24 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel, híg sósavval, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metaol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 8,1 rész (86,5%) etil-4-oxi-3-(fenilmetoxi)-l -piperidin-karboxilátot kapunk olajos maradék formájában (47. intermedier). 5 rész 2 rész tiofenből és 40 rész etanolból álló oldathoz hozzáadunk 135 rész etil-4-oxo-3-{fenilmetoxi)-l-piperidin-karboxilátot és 55 rész fenilmetilamint, valamint 400 rész metanolt. Az elegyet atmoszféra nyomáson 50°CXC-on 8 rész lOTkos palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogén elfogyott, a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. 170 rész etil-cisz-3-(fenilmetoxi)-3-[(4-fenilmetil)-amino]-l-piperidin-karboxilátot kapunk olajos maradék formájában (48. intermedier). 170 rész etil-cisz-3-(fenilmetoxi)-4-[(fenilmetil)-amlno]-l-piperidin-karboxilát és 400 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson, 20 rész 10%-os palládiumcsontszénkatalizátor jelenlétében 80°C-on hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot desztilálljuk. 75 rész etil-cis/.-4-amino-3-hidroxi-l-piperidin-karboxilátot kapunk. 0,4 Hgmm nyomáson a forráspont 175— 185 C (49. intermedier). XX. példa 94 rész etil-4,4-dimetoxl-3-(fenilmetoxi)-l-piperidin-karboxilát és 2300 rész 1%-os vizes kénsavoldat elegyét 2,5 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és a terméket háromszor extraháljuk diklórmetánnal. Az összeöntött extraktumokat kis mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot métilbenz ólban felvesszük és az utóbbit ismét lepároljuk. A maradékot petroléterben keverjük. A petrolétert elkülönítjük, az oldószert lepároljuk, és így 64,9 rész 4-oxo-3-(femlmetoxi)-l-piperidin-etil-karboxilátot kapunk maradékként. (50. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a 3-metoxi-l-metil-4- -piperidinon-etándioát-etanolátot. Op.: 90°C (51. intermedier): 3-etil-metoxi-4-oxo-l -piperidin-karboxilátot olajos maradékként (52. intermedier) és l-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-3-metoxi-4-piperidinont maradékként (53. intermedier). XXI. példa Két rész tifoénből és 40 rész etanolból álló oldathoz 126 rész etil-3-metoxi-4-oxo-l-piperidin-karboxilátot 70 rész feniletilamint és 400 rész metanolt adunk. Az elegyet atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 5 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén ekvivalens mennyiségének elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a hidrogénezést még további 5 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében folytatjuk. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk. A maraclék néhány olajcseppet tartalmazott, amelyet elkülönítünk és így 92,9 rész etil-clsz-4-amino-3-metoxi-1 -piperfdin-karboxüátot kapunk (54. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő : a cisz-3-metoxi-l-metil-N-fenil-4-piperidinamint olajos maradék formájában (55. intermedier) és a cisz-l-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-3-metoxi-4-piperidinamint maradékként (56. intermedier). XXn. példa 4,7 rész etil-transz^l-amino-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilátot 3,7 rész l,3-dihidro-izobenzofurán-l,3- -dion és 45 rész metilbenzol elegyét két óra hosszat keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt vízelválasztó alkalmazásával. A reakcióelegyet az oldhatatlan kátrányról dekantáljuk. A metilbenzol fázist vákuumban forró vízfürdőben melegítve bepároljuk. A maradékot 2,2 -oxibiszpropánban forraljuk. Hűtés után az oldószert dekantáljuk. A visszamaradó olaj 2,2 -oxibiszpropánnal történő eldörzsölés után megszilárdul. A terméket leszűrjük és diklórmetán ban oldjuk. Az oldatot, egy más után híg sósav oldattal, vízzel, majd híg nátriumhidroxid oldattal, majd végül ismét vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, ^űrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék 2,2 -oxi-. biszpropánnal történő eldörzsölés hatására megszilárdul. A terméket leszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk. 2,12 rész etil-transz-4-( 1,3-dihidro-l ,3-189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 ^5 60 55 60 15
