189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
. 1 2-3-[(fenÜmetU)-amino]-l -piperidin-karboxüátot kapunk olajos elegy formájában. (35. ég 36. Intermedierek). 62.8 rész etil-transz-3-hidroxi-4-[(fenilmetil>amlnoj-l-piperidin-karboxüát és 400 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 5 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, jüuálószerként triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. Etil-transz-3-amino-4-hidroxl-l-piperidim -karboxilátot kapunk (37. intermedier). Eluálószerként ammóniával telített triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva olajos maradékot kapunk, melyet metilbenzollal eldörzsölünk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így 10 rész (24%) etil-transz-4-amino-3-hidroxi-l-piperidin-karboxilátot kapunk. Op.: 76,9°C. (38. intermedier). XVn. példa 195,4 rész kállumhidroxid és 1065 rész 2-propanol elegyét addig keverjük és melegítjük, amíg az egész fel nem oldódik. Szobahőmérsékletre lehűtjük, és 97 rész etil-transz-3-hidroxi-4-[(fenilmetil)-amino]-1-piperidin-karboxilátot adunk hozzá és az egészet 4 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és 500 rész vizet adunk hozzá. Az elegyet kb. 300 rész térfogatra koncentráljuk. Szobahőmérsékletre lehűtve a terméket diídórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szántjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot acetonítrilből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 51 rész (70,8%) transz-4-[(fenilmetil)-amino]•3-piperidinolt kapunk. Op.: 136°C (39. intermedier). 8,59 rész 4-fluor-gamma-(4-fluorfeníl)-fenilbutanál, 4 rész transz-4-[(fenilmetil)-amino)-3-piperidinol, 2 rész káliumacetát, 1 rész tiofén 5%-os etanolos oldata és 12 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük két rész 5%-os platinacsontszén katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén: elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot l,l’-oxibiszetánban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk és 10%-os sósav oldattal kirázzuk. Az 1,1 -oxibiszetánfázist elkülönítjük és, bepároljuk, A maradékból a szabad bázist ismert módon nátriumhidroxld vizes oldatával szabadítjuk fel. A szabad bázist diklómetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepáröljuk. Az olajos maradékot 1,1-oxibiszetánban és 2- propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, 2-propanolból. kristályosítjuk. 2,67 rész transz-1 -f 4,4-bisz(4-fluorfenil)-butíl ]-4-[(fenllmetil)-aminoj-3-plperidino]-dihidrokloridot kapunk. Op.: 231,1 °C (40 intermedier). 14.8 rész transz-l-[4,4-bisz(4-íluorfenü>butil]-4- -[(fenümetil)-amino]-3-plperidinol és 120 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a kapott katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot metllbenzolban és 2-propanolban hidroklorld sóvá alakítjuk. Petroléter hozzáadása után a só kiválik. Leszűrjük, szárítjuk és így 11,18 rész tiansz-4-amlao-l-[4,4-bisz(4-fluorfenll)-biitil]-3-piperi dinol dihidrokloridot kapunk. Op.: 234,2°C (41. Intermedier). XVIII. példa 14.4 rész nátriummetoxid 30%-os oldata és 80 rész metanol kevert elegyéhez 14 rész 3-bróm-l-(fenilmetil)4-piperidinon-bromidol adunk és az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az,elegyet bepároljuk, és 3 maradékhoz 157 rész 1,1 -o xibiszetánt adunk. Az elegyet kétszer mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük és bepíiroljuk. A szilárd maradékot 2-propanolból 0°C-on kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2,2-oxibnzpropánnal mossuk, • zárítjuk és így 2,4 rész 4,4-dimetoxi-l-(fenilmetil) 3-piperidinolt kapunk. Op.: 90,1°C (42. interne lier). 37 8 rész 4,4-dimetoxi-l-(fenflmetil)-3-piperidinol és 135 rész N.N-dimetilformariiid kevert elegyéhez észletekben 4,8 rész nátriumhidrid 78%-os diszperzióját adagoljuk. Az elegyet 60-70°C-ra melegítjük és a keverést 30 percig 50°C-on folytatjuk. Szobahőmérsékletre lehűtjük és ezután hozzácsepegtetünk 18,9 rész (klórmetii)-benzolt. Exoterm reakció lép fel, a hőmérséklet 37°C-ra emelkedik. A reakció befejeződése után az elegyet még 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 500 rész vízbe ön tjük és a terméket kétszer extraháljuk. Ezután 500 rész, vízbe öntjük és a terméket kétszer extraháljuk 1,1 -oxibiszetánnal. Az összeöntött extraktumoka; vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként trifluormetán és metanol 98 : 2 térfogatarányií elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluáószert leszűrjük. A maradékot desztilláljuk és így 33,1 rész (64,6%) 4,4-dimetoxi-3-(fenilmetoxi)-l -(fenilinetil)-piperidint kapunk, amely 0,3 Hgmm nyomáson 180— !85°C-on forr. (43. intermedier). 125 rész 4,4-dirnetoxi-3-(fenilnetoxi)-l-(fenilmetil)-pi peri din és 3000 rész 1%-os kénsav oldat elegyét 3 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet lehűtjük szoíiahőmérsékletre és nátrium karbonáttal semlegesítjük. A terméket háromszor extraháljuk 280 rész 1,1 -oxibiszetánnal. Az egyesített extraktumokat 200 rész vízzel mossuk, szántaik, szűrjük és bepároljuk. A maradékot benzolban felvesszük és az utóbbit ismét bepároljuk. A maradékot 2-propanolban hidroklorid sóvá alakítjuk. Az oldószert bepároljuk, a maradékot 4-metil-2-pentanornal történő eldörzsölés hatására megszilárdítjuk melegítés közben. A hidroklorid sót leszűrjük, szárítjuk és így 1,20 rész 3-{fenilmetoxl)-l -(fenilmetili-4-plperidinon-hldrokloridot kapunk. Op.: 174,3°C (44. intermedier). 29.5 rész 3-(fenilmetoxi)-l-(íénilmetil)-4-piperidinor 12,4 rész nátríumkarbonát, 20 rész etanol és 25 rész víz kevert elegy éhez hozzácsepegtetjük 2 rész hídroxíiamln-hidroklorld, 20 rész etanollal ás 189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
