189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 10 rész 4-(4-fluorfenoxi)-2-butanol és 30 rész piridin kevert és hűtött elegyéhez részletekben 10°C alatti hőmérsékleten 7,4 rész metánszulfonilkloridot adagolunk. Az adagolás befejezése után még egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet éjjel jégszekrényben állni hagyjuk, ezután vízbe öntjük és a terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot hideg, 20%-os sósav oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szüikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerl^ént triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 10 rész (64%) 4-(4-fluorfenoxi)-2-butanol-metánszulfonátot kapunk olajos maradék formájában (28. intermedier). XII. példa 9.3 rész 5-klór-l ,3-dihÍdro-l-(3-hidroxipropil)-2H-benzimidazol-2-ont és 83 rész 48%-os hidrogénbromid vizes oldatát 6 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, éjjel szobahőmérsékleten engedjük kristályosodni. A kivált terméket leszűrjük és 100 rész vízzel néhányszor keverjük, amíg a szürlet pH-ja 2- nél nagyobb nem lesz. A terméket keverjük, egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 55 rész klórbenzolban 1,3 rész csontszénnel derítve. Ez utóbbit kis mrjük és a szürletet éjjel jégszekrényben hagyjuk kristályosodni, a terméket kiszűrjük kétszer átkristályosítjuk, először klórbenzolból (csontszén), majd metilbenzolból (csontszén), és 4,9 rész l-(3-bróm-propil)-5-klór-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont kapunk. Op.: 161,5 °C (29. intermedier). XIII. példa 17,4 rész 2-klórmetánamin hidroklorid 20,7 rész káliumkarbonát és 225 rész víz intenzíven kevert elegyéhez hozzácsepegtetünlc 31,3 rész 2,6-diklórbenzoilkloridot és 120 rész diklórmetán t szobahőmérsékleten és enyhén exoterm reakció játszódik le. A reakció befejeződése után még egy órát keverjük az elegyet szobahőmérsékleten. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot metilbenzolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 25,8 rész (68,8%) 2,6-diklór-N-(2-klóretil)-benzamidot kapunk. Op.: 113,8°C (30. intermedier). XIV. példa 17.3 rész 2,2-dimetil-l ,3-dioxán-4,6-dion 130 rész diklórmetánnal készített kevert oldatához 18 rész piridint adagolunk nitrogén atmoszférában. Ezután 20 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 35,4 rész l-klór-4,4-bisz-(4-fluorfenil)-l-butanon 65 rész diklórmetánnal készített oldatát 0°C-on, mialatt nitrogéngázt vezetünk még az elegybe. A reakció befejeződése után 0°C-on még egy óra hosszat folytatjuk a keverést és még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Diklórmetán és víz hozzáadása után a rétegeket elkülönítjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 750 rész ecetsav és víz 1 : 2 térfogatarányú elegyében 5 óra hosszat keverjük. Metilbenzolt adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk és így 18,5 rész 5,5-bisz(4-fluorfenil)-2-pentanont kapunk maradékként. (31. intermedier). XV. példa 118,6 rész 4-(acetilamino)-2-etoxi-metilbenzoát, 200 rész ecetsav és 150 rész ecetsavanhidrid elegyét keverjük és 50°C-ra melegítjük. 15°C-ra lehűtve jeges fürdőn hozzácsepegtetünk 47,1 rész 100%-os füstölő salétromsavat brómtölcsér segítségével, exoterm reakció lép fel. A hőmérsékletet jeges fürdővel hűtve 20°C körül tartjuk. A reakció befejeződése után a hőmérsékletet hagyjuk 40°C-ra emelkedni és a keverést ezen a hőmérsékleten még egy óra hosszat folytatjuk. Szükség esetén az elegyet jeges vízben hűtjük, hogy a hőmérsékletet 40°C-on tartsuk. Amikor az exoterm reakció csökken, az elegyet egy óra hosszat hagyjuk lehűlni, majd 0°C-ra hütjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük keverés közben és egy óra hosszat keverjük, a kivált terméket leszűrjük és feloldjuk 1950 rész diklórmetán ban. Az oldatot kétszer mossuk 500 rész vízzel, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éjjel szobahőmérsékleten 2-propanolból kristályosítjuk, a terméket leszűrjük, 2,2’-oxibiszpropánnaI mossuk, szárítjuk, így 65,6 rséz (47,9%) 4-(acetilamino)-2-etoxi-5-nitrometilbenzoátot kapunk, op: 110°C (32. intermedier). 100 rész 6 n sósav-oldathoz hozzáadunk 5,65 rész 4-(acetilamino)-2-etoxi-5-nitrometilbenzoátot és az elegyet 30 percig keverjük és az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Hűtés után a kivált terméket leszűrjük, 80 rész 2-propán ólból 0°C-on kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így 1,9 rész (42,2%) metil-4-amino-2-etoxi-5-nitro-benzoátot kapunk. Op.: 210éC (33. intermedier). 4,8 rész 4-amino-2-etoxi-5-nitro-metilbenzoát 1,6 rész nátriumhidroxid és 30 rész víz elegyét 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük és 59 rész vizet adunk hozzá. Az elegyet jégecet hozzácsepegtetésével semlegesítjük. A kivált terméket leszűrjük és 0 °C-on 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, kis mennyiségű 2,2’-oxibiszpropánnal mossuk, szárítjuk és így 3 rész (66,6%) 4-amino-2-etoxi-5-nitro-benzoesavat kapunk. Op.: 230°C (34. intermedier). XVI. példa 3,4 rész etil-7-oxa-3-aza-biciklo[4,l ,0]heptán-3- -karboxilát, 2,1 rész fenil-metilamin és 40 rész etanol elegyét 17 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. További 0,3 rész etil-7-oxa-3-aza-biciklo[4.1.0]-heptán-3-karboxilátot adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetánt és metanol 97 3 térfogat arányú eledét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. 3,4 rész (61,8%) etil-traisz-3-hidroxi-4-[(fenilmetil)-aminoj-l-piperidin-karboxilátot és etil-transz-4-hidroxí-189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
