189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 egy ideig szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot leszűrjük és benzollal mossuk, A szürletet szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2* -pentanonból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2,2’-oxibiszpropánnal mossuk, szárítjuk és így 16,2 rész (58%) 4-(lH-lmidazol-l-il)-benzolmetanolt kapunk. Op.: 124,7°C (19. intermedier). 11,3 rész 4-(lH-imidazol-l-il)-benzolmetanol 375 rész triklórmetánnal készített kevert oldatát gázállapotú sósavval szobahőmérsékleten megsavanyítjuk. Ezután hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten 10,6 rész tionilkloridot. Az adagolás befejezése után először 30 percig visszafolyató hűtő alatt keverjük az clegyet, majd 30 percig szobahőmérsékleten. A reakcióelegy bepárlása után a maradékot néhányszor felvesszük metilbenzolban és az utóbbit minden esetben lepároljuk. A maradékot egy óra hosszat 2,2 -oxibiszpropánban keverjük. A terméket leszűrjük, 2,2 -oxibiszproánnal mossuk, éjjel vákuumban szárítjuk és így 13,5 rész l-[4-(klórmetil)-fenil]-lFí-imidazol-monohidrokloridot kapunk (20. intermedier). IX. példa 3 rész c-(3-klórpropil)-4-fluor-a-(4-fluorfenil)-ben-. zolacetonitril, 92 rész koncentrált kénsav, 50 rész víz és 50 rész ecetsav elegyét 24 óra hosszat keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet kb. 100 részre koncentráljuk és a terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterben szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük és 2,2’-oxibiszpropánból kristályosítjuk. 1,41 rész 3,3- és 2,2’-oxibiszpropánból kristályosítjuk. 1,41 rész 3,3-bisz(4-fluorfenil)-tetrahidro-2H-pirán-2-ont kapunk, op.: 122,4°C (21. közbenső termék). 5,8 rész 3,3-bisz(4-fluorfenil)-tetrahidro-2H-pirán-2-on és 30 rész hidrogénbromid elegyének jégecettel készített oldatát egész' hétvégén keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált terméket leszűrjük és 2,2 -oxibiszpropánban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 42 rész 2,2 - oxibiszpropán és 42 rész petroléter elegyében forral-Íuk. A terméket leszűrjük és 2,2’-oxibiszpropánból :ristályosítjuk. 1,25 rész a-(3-brómpropil)4-fluor-a-(4-fluorfenil)-fenilecetsavat kapunk. Op.: 161°C (22. intermedier). 29,5 rész a-(3-brómpropil)-4-fluor-a-(4-fluorfenil)-fenilecetsav 300 rész triklórmetánnal készített kevert oldatához 28,8 rész tionilkloridot adunk és az egészet 3 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és 30 rész a-(3-brómpropil)-4-fluor-a-(4-fluorfenil)-fenil-acetilkloridot kapunk maradékként. 30 rész a-(3-brómpropii)-4-fluor-a-(4-fluorfenilV -fenilacetilklorid, 9,3 rész etanol és 90 rész metilbenzol elegyét egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etanolban felvesszük és ez utóbbit ismét bepároljuk. A maradékot 2,2 -oxibiszpropánban feloldjuk. Az egészet telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és hexán 50x50 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük <ís az eluálószert lepároijuk, 19,6 rész a-(3-brómpropil)-4-fluor-o-(4- -fluorfenilj-fenüacetátot kapunk maradékként (23. intermedier). X. példa 30,4 rész 1,3-propándiol és 90 rész N,N-dimetilformamid kevert elegyéhez 5,28 rész nátriumhidrid 50%-os diszperziós adagolunk 20°C alatti hőmérsékleten. A keverést szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában két óra hosszat folytatjuk, ezután hozzácsepegtetünk 15,9 rész, l,4-difluor-2-nitrobenzolt úgy, hogy a hőmérsékletet 30°C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az elsgyet éjjel szobahőmérsékleten továbbkeveijük. Az elegyet ezután vízbe öntjük és a terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálássa' szilikagéloszlopon tisztítjuk’, eluálószerként triklórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. 21,5 rész 3- -(4-fluor-2-nitrofenoxi)-propanolt lapunk maradékként (24. intermedier). 12.6 rész 3-(4-fluor-2-nitrofenoxi)-propanol, 0,9 rész N,N-dimetilformamid és 150 rész triklórmetán kevert elegyéhez hozzácsepegtetünk 8,36 rész tionilkloridot és egy óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük. Az egészet még 3 óra hossza keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd metilbenzol alatt lepároljuk. A maradékot petroléterben keverjük, a terméket leszűrjük, szárítjuk és 2,41 rész (55%) l-(3-klór proçoxi)-4-fluor-2-nitrobenzolt kapunk, amely 143,3^0-00 olvad (25. intermedier). XT. példa 134 rész 4-fluorfenol és 2 rész 4-metilbenzolszulforsav 1080 rész benzollal készített kevert oldatához 42 rész 3-butén-2-ont adunk. A keverést szobahőmérsékleten 4 napig folytatjuk. Ezután 700 rész 1,1 -oxíbiszetánt adunk hozzá és az egészet négyszer mossuk 500 rész hideg 1 n nátriumhidroxid oldattal és vízzel. A szerves fázist szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatografálással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. Az olajos maradék hűtés hatására megs?;ilárdul. A terméket hideg petroléterben szuszpendáljuk, leszűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. 43,3 rész (39,7%) 4-(4-fh’orfenoxi)-2-butanont kapunk (26. intermedier). 37.6 rész 4-(4-fluorfenoxi)-2-butanon és 400 rész etinol kevert elegy éhez részletekben 21,2 rész nátriumbórhidridet adagolunk 20°C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejeződése után az elegyet még egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet térfogatának felére koncentráljuk. Hűtés itán 500 rész vizet adunk hozzá és addig folytatjuk a lepárlást, míg az egés2 etanolt el nem távolítjuk. Hűtés után a terméket 1,1 -oxibiszetánna! extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk, 20,8 O rész (55,1%) 4-(4-fluorfenoxl)-2-butauolt kapunk, forráspont 140-141°C (vízsugár-ví kuumdesztilláció) (27. intermedier). 189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 -60 12
