189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 nocsoporto(ka)t szolvolizáljuk, vagy e) egy (IX) általános képletű vegyületet, a képletben a karbociklusos gyűrű telitett is lehet, míg X, R., Rb, R3 és R4 jelentése a fenti, vagy ennek valamely észterét ciklizáljuk. vagy f) olyan vegyületet, amely szerkezetileg azonos az előzőekben megadott (I) általános képlettel, azzal az eltéréssel, hogy egy további kettőskötéssel rendelkezik a nitrogénatom az R. általános képletű csoport szomszédos szénatomja között, valamely redukálószerrel kezelünk, hogy a kettőskötést telítsük. vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képlete vegyületet egy másik (I) általános képletű, a megadott tartományba eső, vegyületté alakítunk és/vagy kívánt esetben olyan kapott (1) általános képletű vegyületet, amely sóképző tulajdonságokkal rendelkezik, sóvá alakítunk vagy ilyen sóból a vegyületet felszabadítjuk és/vagy kívánt esetben valamely optikai izomert, amely legalább egy forgáscentrummal rendelkezik, valamely kapott (I) általános képletű vegyület sztereoizomerjeinek az elegyéből elkülönítjük. Az a) és b) eljárások szerinti alkilezést, amely az Ra, illetve Rg csoportok bevitelére szolgál, hagyományos módon és előnyösen úgy végezzük, hogy valamely (II), illetve (V) általános képletű megfelelő kiindulási anyagot R^-Z 0IIA), illetve R„-Z (IIIB) általános képletű alkilező szerre], e képletekben R», illetve Rg jelentése a fenti és Z valamely reakcioképes észterezett hidroxilcsoport, így erős szerves savval észterezett hidroxilcsoport, például alifás vagy aromás szulfonsawal (így rövídszénláncú alkánszulfonsawal, különösen metánszulfonsawal, trifluor-metánszulfonsavval, különösen benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, p-brómbenzolszulfonsavval vagy -nitrobenzolszulfonsavval) vagy valamely erős szervetlen savval, így különösen kénsawal, vagy hidrogénhalogeniddel, így hidrogénkloriddal vagy többnyire előnyösen hidrogénjodiddal vagy hídrogénbroiniddal, észterezett liidroxilcsoport, kezelünk. Az alkilezést hagyományos körülmények között körülbelül CrC-tól a reakcióelegy forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 100°C között végezzük. A reakciót előnyösen olyan oldószer jelenlétében hajtjuk végre, amely a reakcióban résztvevő komponensekkel szemben közömbös. Ilyen oldószerek a klórozott alkánok (például a kloroform vagy a metilénklorid), aciklusos vagy ciklusos éterek (például a dietiléter, 1,2-dímetoxietán, dioxán vagy a tetrahidrofurán) és különösen valamely kis molekulasúlyú tercier amid (például N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirrolidon, N-etilpiperidon és a hexametilfoszforsav-triamid). Előnyösen a reakció során felszabaduló HZ erős savat valamely savrnegkötő szerrel, így valamely szervetlen savmegkötő anyaggal, például alkálifémhidrogénkarbonáttal, -karbonáttal vagy hidroxiddal, szerves kvaterner ammóníumsóval (például tetrabutilaminóniumsóval) vagy szerves tercier bázissal, így trietilaminnal, N-etilpiperidinnel, piridinnel vagy lanolinnal, megkötjük. Az a) eljárásnál az alkilezést önmagában ismert és a teelmika állása szerint alkalmazott reduktív alkilezés körülményei között is végezhetjük. Az alkjlezés végrehajtásánál valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R, és R jelentése az előzőekben megadott, a (II) altalános képletű biciklusos kiindulási vegyülettel és egyidejűleg vagy egy következő lépésben valamely redukáló szerrel reagáltatunk. Olyan redukáló szereken, amelyeket az alkilező szerrel egyidejűleg alkalmazunk, a hangyasavat és a komplex fémhidrideket, így a nátriumcianobórhidridet értjük elsősorban, olyan redukáló szerek közül pedig, amelyet elkülönített, következő munkamenetben, azaz egy előzőleg képződött imin (Schiffbázis) redukálására használunk, a dobránt és a komplex fémhidrideket, így a nátriumbórhidridet és a nátriumcianobórhidridet, említjük meg, amelyeket előnyösen a primer reakcióelegyhez adunk a közbenső termék, például az imin, elkülönítése nélkül. Ebben az esetben az alkilezést előnyösen valamely, a redukáló szerrel szemben közömbös szerves oldószerben végezzük, így előnyösen valamely alifás vagy ciklusos éterben (így dietiléterben, diizopropiléterben, 1,2-dimetoxietánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) vagy valamely alifás alkoholban (így metanolban, etanolban, izopropilalkoholban, glikolban, glikolmonometiléterben vagy dietilénglikolban), előnyösen 0-80°C hőmérséklettartományban vitelezzük ki. Jelentős redukálószer azonban, amelyet mind egyidejűleg, mind ezt követően alkalmazhatunk, a hidrogén, különösen a katalitikusán aktivált hidrogén. A katalizátorok azok, amelyeket hagyományosan hidrogénező katalizátorokként használunk, így előnyösen a földfémek (például a palládium, platina és a ródium) valamely vívőanyagra (így kalciumkarbonátra, alumíniumoxidra vagy báriumszulfátra) felvive, finomeloszlásű szuszpenzióban vívőanyag nélkül vagy komplexekként homogén fázisban. Finoman diszpergáit ármeneti fémek, például Raneyfémek, különösen Raney-nikkel, nagyon alkalmas katalizátorok a reduktív alkilezésre. A speciális reakciófeltételek nagy mértékben függenek a mindenkori hidrogénező katalizátortól és ennek pontos aktivitásától és nem térnek el a hidrogénezésnél általában szokásos körülményektől. A hőmérsékletek szobahőmérséklettől egészen körülbelül 150°C-ig terjedő tartományban vannak, a lúdrogénnyomások pedig légköri nyomástól egészen 300 atmoszféra nyomásig terjednek a technika állásának megfelelően. Az előzőleg a hidrogénező reakcióval összefüggésben említett közömbös oldószerek mellett kis molekulasúlyú amidokat, különösen tercier amidokat, (így N,N-dimetilformamidot, N.N-dimetilacetamidot, N-metilpirrolidont, N-etüpirrolidont, hexametilfoszforsavtriamidot), de formamidot és acetamidot is használhatunk alkalmas oldószerként. A fent megnevezett előbb képezett imineket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű amint egy (IV) általános képletű vegyülettel kondenzálunk közömbös oldószerben, például toluolban vagy metilénkloridban, elsősorban dehidratáló katalizátorok, például bórtrifluorid-éterát, p-toluolszulfonsav vagy molekulasziták jelenlétében. A b) eljárás nagyon erős bázisok, Így alkálifémhidridek (például nátrium- vagy káliumhidrid), -alkoholátok (például nátrium-metilát vagy -etilát, kálium-terc-butilát) vagy -amidok (például litiumliizopropilamid) jelenlétében hajtjuk végre, oldó-189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
