189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szerekként az előbb említett étereket és amidokat részesítjük előnyben. A b) eljárás egy speciális kiviteli módjánál olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R.!> hidrogénatomot jelent, és legalább két egyenértéknyi (I1IB) általános képletű vegyiiletet alkalmazunk. A kapott termékben az R * és Rg szubsztituensek azonosak és Rg jelentési Körében vannak. Azokat a találmány szerinti végtermékeket, amelyek bázikus csoportokat tartalmaznak, az elkülönítés módjától függően bázisok vagy savaddiciós sók formájában kapjuk. Analóg módon kaphatunk savas csoportokkal rendelkező termékeket is sók formájában. Mindegyik formát átalakíthatjuk ismert módon más formává. A bázisokat savaddiciós sókból önmagában ismert módon kaphatjuk. A bázisokból pedig savaddiciós sókat, különösen terápiásán alkalmazható savaddiciós sókat kaphatunk savakkal, például az előzőekben említett típusú savakkal savaddiciós sókat állíthatunk elő. A savak és sóik is hasonló viszonyban állnak egymással. Olyan vegyületek, amelyek mind szabad karboxilcsoportot, mind bázikus csoportot tartalmaznak, sóik formájában is létezhetnek, ezeket például úgy kapjuk, hogy az izoelektromos pontot beállítjuk. A (IIIA), (IIIB) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok, azaz az alkiiező szerek ismertek vagy abban az esetben, ha ismeretlenek, akkor egyszerűen a szokásos szintézisekkel analóg módon előáliíthatók. A (II) és (V) általános képletű kiindulási anyagokat hagyományos szintézisekkel kaphatjuk oly módon, ahogy később az egyes speciális közbenső termékekre az előállításukat leírjuk és bemutatjuk. A c) eljárást, amely alkilezési reakció is, hasonló általános nézőpontoknak megfelelően és hasonló kísérleti körülmények között hajtjuk végre, mint az a) és b) előzőekben leírt eljárásokat, tehát oly módon, ahogy részleteiben a (IIIA), (IlIB) vagy (IV) általános képletű alkiiező szerekkel való kezelést bemutattuk (mégpedig a szubsztitutív vagy a reduktív alkilezést). A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat ismert, hagyományos eljárásokkal állítjuk elő, ahogy például a későbbiekben ismertetjük. A (VII) általános képletű aminok ismertek, vagy amenynyiben ismeretlenek, vagy amennyiben ismeretlenek, egyszerű módon, szokásos szintézisekkel előállíthatjuk azokat. A d) eljárás szintén hagyományos módon, a szolvolízis általános körülmények között hajtjuk végre ezáltal a szabad karbonsavakká vagy sóikká hidrolizáljuk. Szabad savvá történő átalakítás érdekében a hidrolízist előnyösen közömbös szerves oldószerben, amely legalább részben vízzel elegyíthető, így éterben (például dietil- és diizopropiléterben, 1,2-dimetoxietánban vagy különösen dioxánban vagy tetrahidrofuránban), vagy rövidszénláncú alkanolokban (például metanolban, etanolban, izopropilalkoholban, butilalkoholban, különösen terc-butilalkoholban) hajtjuk végre, mimellett az utóbb megnevezett esetekben nagyobb mennyiségű vízre van szükség alihoz, hogy az alkolízist megakadályozzuk. A hidrolízist mind erős savakkal, különösen szervetlen savakkal, így kénsavval, vagy előnyösen hidrogénhalogenidekkel (például hidrogénbromiddal vagy elsősorban hidrogénkloriddal), mind bázisokkal, különösen szervetlen bázisokkal, így alkálifémhidroxidokkal és -karbonátokkal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal katalizálhatjuk. A bázisokat szokásosan legalább sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk, hogy primer termékekként karbonsavsók keletkezzenek. A savas katalizátorokat előnyösen híg vizes oldatok formájában használjuk a legjobb eredmény elérése céljából. Az olyan (I) általános képletű végtermékeket, ahol R észterezett karboxilcsoportot jelent, úgy kaphatjuk, hogy a nitril szolvolízisét a megfelelő alkohollal (alkoholízis) valamely katalitikus mennyiségű vízmentes erős sav, előnyösen gázalakú hidrogénklorid, jelenlétében végezzük. Szokásosan az alkoholt feleslegben alkalmazzuk, amely oldószerként is szolgál, de az elegyhez adhatunk közömbös szerves oldószereket, így ciklusos vagy nem-ciklusos étereket (előnyösen az előzőekben említett étereket), és/vagy halogénezett rövídszénláncú alkánokat (különösen kloroformot és diklórmetánt). Abban az esetben, ha az alkoholízist szigorúan vízmentes körülmények között végezzük, akkor az elsődleges terméket (imidoészterl) előnyösen víznek a reakcióelegyhez való hozzáadása útján hidrolizáljuk. Másrészt, amennyiben az alkoholízist közel sztöchiometrikus víz jelenlétében végezzük, akkor közvetlenül kapjuk a kívánt észtert. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert, hagyományos módszerekkel, például a c) eljárásnál ismertetett kondenzációhoz hasonló módon kaphatjuk. Az előállítás során egy előzőekben ismertetett (VI) általános képletű kiindulási anyagot valamely (VII) általános képletű aminnal, amelyben R, jelentése az előzőekben megadott, és az előzó'eicben megadott (VII) általános képletű aminnak felel meg, kezelünk. Analóg módon az a) és b) eljárásokat is használhatjuk (VIII) általános képletű nitritek előállítására. Az e) eljárásnak megfelelő cíklizálást önmagában ismert módon, például dehidratáiással is végrehajthatjuk. Különösen alkalmazható általános módszereket erre a célra a peptidekben való amidképzessel összefüggésben fejlesztettek ki és összefoglaló munkában, például a Houben-Weyl, 15/1 és 15/11 kötet megfelelő részében, ahogy az előzőekben ismertettük, adnak meg. Egy előnyös változat szerint a ciklizálandó arninocsoportot protonozással (azaz savaddiciós sóformában) inaktívvá teszünk és a karboxilcsoportot aktivált észterré alakítjuk, így 2,4,5-triklórfenoilal, pentaklórfenollal, 2-nitrofenoilal vagy különösen 4-nitrofenillal, vagy egy N-hidroxivegyülettel, így N-hidroxiszukcinimiddel, 1-hidroxibenztriazollal vagy N-hidroxipiperidkinel, vagy más változatban egy N,N’-diszubsztituált izokarbamiddal, különösen N,N’-diciklohexilizokarbamiddal, vagy valamely analóg általában Ismert aktiváló szerrel kezeljük. A ciklizálást előnyösen valamely szerves bázis, például kvaterner ammóniutnsó vagy különösen tercier amin, így trietilamin, N-etilmorfolin vagy N-metilpiperidin alkalmazása közben végezzük, amellyel a reakcióelegyet bázikussá tesszük annak érdekében, hogy a ciklizálandó arninocsoportot a nem protonozott formává való alakítás útján reaktiváljtíJc. A reakcióhőmérséklet szokásosan -29°C-tól +50 C-ig terjedő tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten van, és szokásos oldószereket alkalmazunk. Ilyenek például a dioxán, tetrahidrofurán, acetonitrii, piri-189 62» 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
