189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 polietilénglikol 6000 75 g talkunipor 75 g magnézíumsztearát 18 g víz szükség szerint Előállítás: Azonos a 15. példában leírtakkal. 35. példa Egyenként 20 mg 12.' példa szerinti hatóanyag hidrokloridsóját tartalmazó 10 000 kapszula előállítását a következő módon végezzük: Alkotóanyagok: l-karboxünetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/^.SAS-tetrahidro-lH-Jllbenzazepin-2-on-hidrokloríd 200 g tejcukor 1700 g talkunipor 100 g Előállítás: Azonos a 17. példában leírtakkal. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kardiovaszkuláris farmakológiája A vegyületek hatásának a vizsgálatát az angiotenzim átalakító enzim (ACE = angiotensin converting enzyme) gátlásának az értékelésére alkalmas módszerekkel végezzük. Az in vitro ACE-gátlás (ACEI = ACE inhibition) biokémiai értékelésénél valamely vegyületnek kísérleti nyúl tüdősz .veiében elért aktivitását állapítottuk meg. Az in vivo vizsgálati módszernél az angiotenzin I (AI) beadása útján először vérnyomásemelkedést idézünk elő az állatnál. Ezután megmérjük az egyes vegyületeknek a gátlóhatását érre a vérnyomásemelkedésre. I. Biokémiai vizsgálati módszer Kísérleti nyúl tüdőszövetének a preparátumát (Das és Saffer, J. Biol. Chem. 250, 6762 /1975/) használjuk az ACE meghatározására Cheung és Cushman módszere szerint (Cheung and Cushman, Bíochim. Biophys. Acta 293, 451 /1973/). Ennél a módszernél spektroforometriásan meghatározzuk azt a hisztidilleucin mennyiséget, amely egy szintetikus szubsztrátumból 30 percig tartó 37 -on végzett inkubáció során felszabadul. Az ACE-gátlás IC<-q értékét ezután grafikusan számítjuk ki. Az IC^g-ének a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja (mólban), amely a vizsgálandó anyag távollétében keletkező hisztidil-leucin mennyiségét 50%-kal csökkenti. II. Módszer az angiotenzin I (AI) által előidézett vérnyomásemelkedés gátlására, amelyet a kísérleti vegyület intravénás beadása útján idéztünk elő (Ál-gátlás %) Enne! akísérlefnelT"ahogy már leírtuk,egy-egylcatétert vezetünk be a patkány combi artériájába és lábikra-vénájába. Az artériás nyomást az artéria-katéterből határozzuk meg mialatt az angiotenzin I-et (AI) és az egyes vizsgálandó vegyületcket a véna-katéter útján befecskendezzük. Az angiotenzin I által okozott vérnyomásemelkedés gátlását a vérnyomásemelkedés kezelés előtt kapott konlrollértékének a százalékos csökkenéseként fejezzük ki és a táblázatban a vizsgálandó anyag beadása után következő 30 perc alatti gátlás átlagértékeként adjuk meg. Eredmények: TSI3Y ln vitro ACEI Angiotenzin 1 (AI) szerinti IC50 (mól) okozta vérnyomásemelkedés gátlása iv. dózis Ál-gátlás (mg/kgl_ 3 i. 6xl0‘7 10 100 2xl07 5xl0y 1,0 100 5. 0,1 37 9. 0,3 93 0,1 80 0,03 40 10. 1x10° 1,0 80 maleátsó 12. 4x10’ ' 1,0 100 HCl-só V 0,3 95 0,1 82 0,06 74 0,03 29 19. 2x10’y 0,1 93 0,06 84 0,03 70 0,02 69 0,01 28 lxlO'7 0,007 14 28. B izomer, HCI-só 0,1 92 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű új 3-amlno[l]-benzazepin-2-on-l -alkánkarbonsav-származékok, valamint ezek sztereoizomerjei és sói előállítására, amelyek képletében R^ jelentése (a) általános képletű csoport és Rg jelentése (b) általános képletű csoport, az (a) általános képletű csoportban Rq jelentése -COR6 általános képletű csoport és a (b) általános képletű csoportban R jelentése -COR7 általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése függetlenül egymástól hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, R, jelentése hidrogénatom vagy fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport R3 és R4 jelentése 7- és 8-heIyzetben függetlenül egymástól hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom, X jelentése két hidrogénatom vagy egy hidrogénatom és egy hidroxilcsoport, és a karbociklusos gyűrű telített is lehet, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben a karbociklusos gyűrű telített is lehet, és X hidrogénatom, Rg, R3 cs R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (IHA*) általános képletű vegyülettel, amelyben Z valamely reakcióképes észterezett hidroxil csoportot képvisel és ^A-az előzőekben megadott jelentésű, vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben Rx és R jelentése a tárgyi kör szerinti, 189.628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 26
