189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 3 ml metanol elegyévei készített oldatát száraz nitrogéngáz légkörben 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz ezután 4 óra alatt hozzáadjuk 0,2 g nátrium-cianobórhidrid 2 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény vizes hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá és a keverést még 1 óra hosszat folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson 1 óra hosszat folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 20 ml víz és 20 ml éter között. A pH-t 40%-os nátriumhidroxid-oldattal 9,3-ra állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és az éteres réteget elöntjük. A vizes fázist tömény vizes hrdrogénkloridoldattal 4,3 pH-ra állítjuk és 3x25 ml ecetsuvetilészterrel extraháljuk. A kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 70 ml diklórmetánban oldjuk és 5 percig hidrogénklorid-gázt vezetünk az oldatba. Ezután az oldatot bepároljuk és a maradékot etanol/étei-elegybői átkristályosítjuk, llymódon az 1-karboximetil-3S-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,-3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahidro-lH-[l]benzazepin-2- -on-hidrokloridot kapjuk izomerelegy alakjában. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 3.6 g 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxikarbomlmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l ]benzazepin-2,5- -diont feloldunk 50 ml ecetsavban és az oldatot 120 órán át 3 atmoszféra nyomáson 1,2 g platinaoxidkatalizátor felett hidrogénezzük. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk 200 ml diklórnretán és 100 ml telített, vizes nátriumbidrogénkaxbonát-oldat között. A diklórmetános oldatot 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, A maradékot szjlikagélen kromatografáljuk, eluálásra 0-50% ecetsavetilésztert tartalmazó toluolt alkalmazunk. Az 50% ecetsavetilésztertartalin% toluollal eluált frakciót elkülönítjük, így a 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxikarbonümetil-2,-3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahidro-lH-[l ]benzazepin-2,5- -diont kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk a következő szintézislépésben. 2.7 g 3/S/-terc-butíloxikarbonilamino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahidro-lH-[t ]-benz.a?.epin-2,5-dion és 0,2 g nátriumbórhidrid 100 ml etanollal készített oldatát 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentet! nyomáson lepároljuk és a maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 2x50 ml jéghideg 2 n hidrogénkloriddal és 50 ml telített, vizes nátriumkloird-oldattal extraháljuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot éterrel trituráljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxikarbonUmetil-5-hidroxi-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahidro-lH- 11 Jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk. 2,1 g 3/S/-terc-butiloxikarboniIamino-l-etoxikarbonilmetil-5-hidroxi-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahidro-111 j 1 ]benzazepin-2-on, 1,8 g diciklohexilkarbodiimid és 0,2 réz-(l>kloríd elcgyét nitrogéngáz légkörben 32 óra hosszat 80°-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a maradékot 200 ml metilénkloridban oldjuk, majd 2x50 ml hígított ammóniumhidroxíd-oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a kívánt adduktum és a felesleges diciklohexilkarbodiimjd elegyét kapjuk. Az elegyet 100 ml ecetsavetilészterben oldjuk és nyomásálló edénybe visszük és hozzáadunk 04 g lO^os Pd/C-katalizátort, majd az oldatot 40-on 3 atmoszféra nyomáson 16 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szürletet bepároljuk. Ily módon a 3|S/-terc-butiloxikarbonjlamino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5>5a,6,7,8,9>-9a-dekahidro-lH-[l Jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk a legközelebbi szintézislépésben. 1,1 g fenti terméket 50 ml ecetsavetilészterben oldunk és 45 percig hidrogénklorid-gázt vezetünk az oldatba. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 50 ml ecetsavetilészterben oldjuk és 3x30 ml vízzel mossuk. Az ecetsavetilészteres oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a 3/S/-an\ino-l-etoxikarbonilmetiI-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahidro-[l ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk a legközelebbi eljárási lépésben. 0,1 g nátriumhidroxid 0,25 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 0,6 g fenti amin 7,5 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten és az oldatot 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot gondosan szárítjuk, majd éterben feliszapoljuk. Ily módon a 3/S/-amino-l-karboximetil-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahidro-lH |1 Jbenzazepin-2-on nátriumsóját kapjuk. 33. példa 1 -Etoxikarbonilmetíl-3-/1 -etoxíkarbonil-3-fenilpropilamíno/-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[ 1 jbenzazepin-2-on 3-/l-karboxi-3-fenilpropilamino/-l-cianometil-2,3,-4,5-tetrahidro-lH-[l ]benzazepin-2-ont (1 : arányú) etanol/étereleggyel, amely hidrogénkloriddal telített, 48 óra hosszat kezelünk szobahőmérsékleten és az elegy feldolgozása után az l-etoxikarbonilmetil-3- -/l-etoxikarbonil-3-feuílpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely azonos a 10. példa szerinti vegyülettel. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 3-/1 -karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l ]benzazepm-2-ont brómacetonitríllel alkilezünk dimetilformamidban nátriumhidrid jelenlétében. A reakcióelegy feldolgozása után a 3-/1 -karboxi-3- -fenilpropilamino/-l-cianometü-2,3,4,5-tetrahidro-lH-(i]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a legközelebbi eljárási lépésben. 34. példa Egyenként 10 mg 12. példa szerinti hatóanyagot tartalmazó 10 000 tabletta előállítását a következő módon végezzük: Alkotóanyagok: l-karboximetil-3S-/1 S-etoxikarbonil-3- -fenilpropilamino/-2,3,4,5 -tetrahjdro-1H-[ 1 jbenzazepin-2-on 100 g tejcukor 1157g kukoricakeményítö 75 g 189 628 5 10 u. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 25
