189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 189 628-2-on vegyületet, amelynek az olvadáspontja 132- 134°, hasonló módon állítjuk elő 7-metoxi-a-tetralonból. A 3-amino-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-{ 1 jbenzazepin*2-on vegyületet a következő módon állítjuk elő : 4,0 g 3-arnino-2,3,4,5-tetrahjdro-lH-[l]benzazepin-2-on, 6,1 g 2-terc-butiloxikarboniloxiimino-2-fenilacetonjtril és 5 ml trietilamin 20 ml vízzel és 25 ml dioxánnal készített oldatát 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, majd ecetsavetilészterből átkristályosítuk. Ily módon a 3-terc-butiloxikarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. Op. 199-201°. 1,5 g 2-terc-butiloxikarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 20 ml ecetsawal készített oldatán 10 percig keverjük, a képződött csapadékot elkülönítjük, 30 ml vízben szuszpendáljuk és ammőniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Szűrés után a 3-amino-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 170—17f°-on olvad. mények között ampullákba töltjük, amelyek mindegyike 5 ml oldatot tartalmaz. 5 17. példa 10000 darab egyenként 20 mg 9. példa szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása: Alkotóanyagok: l-karboximetil-3-/l-karboxi-3-fenilpropil'0 amino/-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-[1 Jbenzazepin-2-on 200 g tejcukor 1700 g tálkumpor 100 g Előállítás: 1 1 g Valamennyi porszerű alkotóanyagot egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átengedjük. Ezután a hatóanyagot először a talkummal és utána a tejcukorral alkalmas keverőben homogenizáljuk. Végül 3-as számü kapszulákba 200-200 mg elegyet töltünk töltőgépen. Hasonló módon állítunk elő tablettákat, injekciós 20 készítményeket vagy kapszulákat más (I) általános képletű hatóanyagok felhasználásával, így például a következő példákban ismertetésre kerülő vegyületek alkalmazásával is: 15, példa 10000 darab, egyenként 5 mg hatóanyagtartalmű tabletta előállítása (hatóanyag äz 1. példa szerinti vegyidet): Alkotóanyagok: 1 -karboximetil-3-/1 -etoxikarbonil-3- -fenilpropil-amino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-{1 )benzazepin-2-on 100 g 1157 g 75 g 75 g 75 g 18 g szükséges mennyiség tejcukor kukoricakeményítő polietilénglikol 6000 tálkumpor magnéziumsztearát víz Eljárás: Valamennyi porszerű alkotóanyagot egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átengedjük. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, a talkummal, a magnéziumsztearáttal és a keményítő felével megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a 150 ml vízzel készített forró oldatához. A kapott pasztát a porokhoz adjuk és adott esetben további vízmennyiség hozzáadása mellett granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk, így 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük és 6,4 mm átmérőjű tablettákat sajtolunk belőle, amelyek osztórovátkákkal vannak ellátva. 25 30 35 40 45 16. példa gQ 25 mg 1. példa szerinti hatóanyagot 5 ml oldatban w tartalmazó injekciós készítmény előállítása: Alkotóanyagok: 1-karboximetil-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5 -te trahi dro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-on-hidroklorid 25,0 g 55 propilparaben 1,0 g szükséges vízmennyiség 5000,0 ml-re E'járás: A hatóanyagot és a tartósító szert 3500 ml befecskendezésre alkalmas vízben oldjuk és 5000 ml-re hígítjuk. Az oldatot steril szűrőn átszűrjük és steril körül- 60 18. példa 1 -Karboximetil-3S-/1 R-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[ 1 ]benzazepin-2-on A 12. példa szerinti l-karboximetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on-hidroklorid kristályosítása utáni metiletil-ketonos szürletet bepároljuk és a maradékot 50 ml ecetsavetilészterrel trituráljuk. A kapott szilárd anyagot megosztjuk 100 ml ecetsavetilészter és 100 ml víz között, a pH-értéket pedig tömény vizes hidrogénklorid-oldattal 4,3-ra állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 2x100 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített ecetsavetilészteres-oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot folyadékkromatográfiás úton (h.pj.c) C18 fordított fázisú preparatív oszlopon az egyes alkotóira választjuk szét. Oldószerként (3 : 7 arányú) víz/metanol-elegyet alkalmazunk, amely 0,05% ecetsavat tartalmaz, így további mennyiségű 12. példa szerinti S,S-izomert, és ezenkívül S,R-izomert is kapunk. Az S,R-izomereknek megfelelő anyagot 75 ml diklórmetánban oldjuk és hidrogénklorid-gázt vezetünk az oldatba. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot metiletil-ketonból átkristályosítjuk. Ily módon az I-karboximetil-3S-/lR-etoxikaroonil-3-fenilpropilamino-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[l jbenzazepin-2-on-hidrokloridot kapjuk. Op. 181-183°. [ajjj = -188° (c = 0,8 etanol). 19. példa 1 -Karboximetil-3S-/1 S-karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-1 H{ 1 ]benzazepin-2-on 1 g l-karboximetil-3S-/ÍS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-te trahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-on-hidroklorid 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk 0,27 g nátriumhidroxid 2 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 25 ml vízben oldjuk és a pH-értéket 4 n vizes hidrogénklorid-oldattal 3-ra ál-19
