189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 lítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon az 1-karboximetiI-3S-/lS-karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]ben4azepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 270-272°-on olvad. [a]p = -200,5° (c = 1 3%-os vizes ammóniumhidroxidban). 20 példa l-Etoxikarbonilmetil-3-/l-benziloxikarbonil-3--fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on 5,0 g 3-/l-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,-3,4,5-tetrahidro-lH-[ l]benzazepin-2-on dimetilformamiddal készített oldatát nitrogéngáz légkörben keverés közben hozzáadjuk szobahőmérsékleten 100 ml száíaz dimetilformamiddal készített nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet 0,5 g 60%-os ásványolajos diszperzióból kaptunk és 3x80 ml petroléterrel mosva). Az elegyet további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és utána hozzáadjuk 2,0 g brómecetsav-etilészter 10 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig tartjuk szobahőmérsékleten, ezután 50°-ra melegítjük és 18 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert nagyvákuumban lepároljuk. A maradékot 150 ml vízben oldjuk és az oldatot ecetsavetilészterrel (2x300 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon barna színű olajat kapunk, amelyet 250 g szilikagélen kromatografálunk, az eluálást 600 ml (9 :1 arányú) toluol/ecetsavetilészter-eleggyel végezzük. Ily módon olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyület A izomerje. További eluálás 1000 ml oldószereleggyel ismét olajat ad, amely a cím szerinti vegyület B izomeije. 21. példa 1 -Etoxikarbonilmetil-3-/1 -karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 1,1 g J-etoxikarbonilmetil-3-/í-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-[ 1 Jbenzazepin-2-on vegyülelet (20. példa szerinti vegyület B izomerje) 150 ml etanolban 0,5 g — szénre felvitt — palládium-katalizátor felett szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon félszilárd anyagot kapunk, amelyet 30 ml éterrel triturálunk, így a cím^zerinti vegyület B izomerjét kapjuk. Op.: 175-177 . 22. példa 1 -Karboximetil-3-/l -etoxíkarbonil-3-fenilpropil-amino/-8-metoxi- 23,4,5-tetrahidro-lH-[l ]-bcnzazepin-2-on (a B izomer) 4,0 g 3-amino-i-karboximetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l ]benzazepin-2-on és 9,4 g benzilpiroszőlősav-etilészter 35 ml ecetsav és 35 ml metanol elegyével készített oldatát egy óra hosszat keverjük. Ezután 1,1 g nátriumcianobórhidrid 50 ml metanollal készített oldatát 5 óra alatt lassú ütemben hozzáadjuk az oldathoz. Az oldatot további 16 óra hosszat keverjük, utána 4 ml tömény vizes hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá és egy óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 75 ml víz és 35 ml éter között. A pH-t 9,4-re állítjuk, az éteres réteget elkülönítjük és elöntjük. A vizes réteg pH-ját 4,3-ra állítjuk be és 3x50 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített ecetsavetilészteres oldatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A nyers terméket 100 ml metilénkloridban oldjuk és 5 percig hidrogénklorid-gázt vezetünk át az oldaton. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 75 ml éterrel elkeverjük, majd a terméket szűréssel elkülönítjük. Ily módon körülbelül 70 : 30 arányú diasztereomer-elegyet kapunk, ahogy ezt a h.p.l.c. vizsgálat igazolja. A terméket 3-pentanonból átkristályosítjuk, így az l-karboximetil-8-metoxi-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetiahidro-7G-[l]benzazepin-2- -on-hidrokloridot (a B izomert) kapjuk, amely 240— 245°C-on (bomlás közben) olvad. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 7,0 g (14. példában leírt) 8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on és 30,0 g foszforpentaklorid 200 ml xiloUal készített oldatát nitrogéngáz légkörben keverés közben 90°-on (olajfürdő-hő mérséklet) 30 percig melegítjük. A melegítést szünetek közbeiktatásával 30°-on és 50°-on megismételjük. Ekkor kiadós hidrogénklorid-gáz fejlődés tapasztalható. A hőmérsékletet 30 percig 90°-on tartjuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük a csekély mennyiségű szuszpendált szilárd anyag eltávolítása érdekében, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot keverés közben 20 ml telített vizes nátriumkarbonátoldathoz adjuk. A terméket megszilárdulás után szűréssel elkülönítjük, utána 30 ml etanolban feliszapoljuk, 10 ml etanollal és 10 ml éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon a 3,3-diklór-8-metoxi-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 148—150°-on olvad. 20 g 3,3-diklór-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazëpin-2-on és 13,2 g vízmentes nátriumacetát 250 ml jégecettel készített oldatát légköri nyomáson 1 g 10%-os - szénre felvitt - palládium-katalizátor alkalmazása mellett a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és a szuszpenziót 1 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 50 ml vízzel mossuk és szántjuk. Ily módon a 3-klór-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l Iben- 7azepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 162~163°-on olvad. 12,5 g 3-klór-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-(l]-benzazepin-2-on és 4,3 g nátriumazid 150 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 3 óra hosszat nitrogéngáz légkörben tartjuk 80°-on. A reakcióelegyet 300 ml jég/víz-elegybe öntjük és a szuszpenziót 30 percig keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon a 3-azido-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[lJbenzazepin-2- -on vegyületet kapjuk. Op.: 136—138°. 5 g 2-azido-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet nitrogéngáz légkörben keverés közben egy adagban hozzáadjuk 1,3 g káliumhidroxid és 0,7 g tetrabutilammóniumbromid tetra-189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
