189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Jetet bepároljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butiloxikarbobilamino-l-terc-butiloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-JH-[l ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. Op. 164 -165°. [ajp = -200,6° (c - 0,64 dimetilformamidban). 0,85 g 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-terc-butiloxikarbonilmetil-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2-on 40 ml eoetsavetjlészterrel készített oldatán 2 óra hosszat hidrogénklorid-gázt és 30 percig nitrogéngázt vezetünk át. Ezután az ecetsavetilésztert lepároljuk és a maradékként kapott fehér anyagot 40 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 5 ml propilénoxidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keveijük. A csapadékként kapott fehér anyagot szűréssel elkülönítjük és így a 3/S/-amino-l-karboxi met il-2,3,4,5 -te trahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk. Op.: 275-276°. Mn = —287° (c = 0,71 1 n hidrogénklorid-oldatban). Ez a termék — ahogy az előzőekben leírtuk — berizilpiroszőlősav-etilészterrel kondenzál nátrium-cianobórhidrid jelenlétében. 13. példa 1 -Karboximetil-3-/l -karboxi-3-fenilpropilamino/-5- -5 -hidroxi-2,3,4,5-tét rahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2 -on 1,0 g 1 -benzíloxikarbonilmetil-3-jl -karboxi-3-fenilpro pila minő, -2,5 -dihidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2,5 -dión 50 ml ecetsawal készített oldatához 0,10 g platinaoxidot adunk. Az elegyet nyomásálló edényben 5 óra hosszat hidrogénezzük 2,9 atmoszféra nyomáson. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szürletet bepároljuk és a kapott olajat vízmentes etanollal trituráljuk. A kapott szilárd anyagot elkülönítjük, szárítjuk és 10 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 1,5 óra hosszat keverjük, a szilárd anyagot elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon nem tiszta l-karboximetil-3-/l-karboxi-3-fenil-propilamino/-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahiro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapunk, amely bomlás közben 179°-on olvad. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 9,16 g (0,04 mól) brómecetsav-benzilésztert cseppenként hozzáadunk keverés közben és szobahőmérsékleten 8,13 g (0,04 mól) 3-metoxi-2,5-dihidro-lH-(] ]benzazepin-2,5-dion (amelyet a Canadian J. Chem., 52, 610, 1974 irodalmi helyen ismertetett módon állítunk elő), 2,24 g (9,04 mól) porított káliumhidroxíd és J ,29 g (0,004 mól) acetonitril elegyéhez. A hozzáadás befejezése után a szuszpenziót 64 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon részben kristályos olajat kapunk, amelyet éterrel triturálunk, így szilárd anyagot kapunk. Az anyagot 100 ml ecetsavetilcszterben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 1,5 óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan anyagok szűréssel elkülönítjük és a szürletet betöményítjük. Ily módon a nyers 1 -benziloxikarbonilmetil-3-metoxi-2,5-dihidro-1H-[1 jbenzazepin-2,5-dion vegyületet kapjuk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk. 0,64 g (0,0057 mól) kálium-terc-butoxid 5,7 ml terc-butanollal készített 1,0 mólos oldatához keverés közben, nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten egy adagban hozzáadunk 1,02 g (0,0057 mól)(+)-homofenilamint. A kapott szuszpenziót 4,3 ml tercbutanollal addig melegítjük együtt, ameddig a szuszpendált szilárd anyag nagy része fel nem oldódik. Lehűlés után szuszpenziót kapunk, amelyet adagonként pipettával 2,00 g l-benziloxikarbonilmetil-3-metoxi-2,5-diliidro-lH-[l]benzazepin-2,5-dion 40 ml terc-butanollal készített és visszafolyatás közben melegített oldatához adunk nitrogéngáz légkörben, keverés közben 10 perc leforgása alatt. A hozzáadás folyamán sárga színű csapadék képződik. A hozzáadás befejezése után a kapott szuszpenziót 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána szűrjük. A kapott gumiszerű szilárd anyagot petroléterrel mossuk és 20 ml vízben oldjuk. Az oldatot szűrjük és a pH-t 3 n hidrogénklorid-oldattal 5-re állítjuk be. A kapott nyers 1- -benziloxikarbonilmetil-3-/l-karboxi-3-fenil-propilamino/-2,5-dihodri-l H-[ 1 ]benzazepin-2,5-diont elkülönítjük és közvetlenül a cím szerinti vegyület előállítására használjuk fel. 14. példa A leírt módszerekhez hasonló módon állítjuk elő az (1A) általános képletnek megfelelő olyan vegyületeket is, amelyekben X- h2, r2 = H, R6 =OC és R y = OH: Szám R1 R3 r4 1. C6H5CH2 H H 2. C.HcCH.CH-, 7-OCTU 8-OCH3 3. chlchÍcil 7-Cl H 5. 7. c.h^ch,ch7 C&35 2 2 8-OCHo H H H A 2—5. számú vegyületeknél alkalmazott helyettesített 2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő: A 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet, amelynek az olvadáspontja: 164—165°, az 1 359.285 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. A 8-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2- -on vegyületet Huisgen módszere szerint állítjuk elő (Liebigs Ann. Chem. 574, 171, 1951), Op.: 153— 154°. A 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-(ljbenzazepin-2-on vegyületet a következő módon állítjuk elő: 24 g 6,7-dimetoxi-a-tetralon (Snider, T et al., Org. Prep. Proced. Int., 5. 291 /1973/) 300 ml etanol és 60 ml víz elegyével készített oldatát az oxim előállítására 2 óra hosszat forraljuk 16 g hidroxilaminhidrokloriddal és 25 g nátriumhidroxiddal visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 500 ml jég/víz-elegybe öntjük és 3x 300 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 25 g oximot kapunk, amely 154—156°-on olvad. Az oximot 170 ml diklórmetánban ismét feloldjuk és 170 ml polifoszfát-észtert (Fieser és Fieser: Reagents for Organic Synthesis, Wuley N. Y. 1967, 892. oldal) adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, a diklórmetános réteget elkülönítjük, aktívszénnel kezeljük és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ily módon a 7,8-dimeíoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-n ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. Op. 153—156°. A 8-metoxi2,3,4,5-tetrahidro-lH-( 1 jbenzazepin-189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
