189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 189 628 szitett oldatán előbb 45 percig hidrogénkloiid-gázt és utána 30 percig nitrogéngázt vezetünk keresztül. Az ecetsavetilészteres oldatot 30 ml vízzel és 30 ml 1 n hidrogénklorid-oldattal mossuk. Az ecetsavetilészteres réteget leöntjük és a vizes fázisokat egyesítjük. A vizes oldat pH-ját hígított ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be és'3x50 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 3/SÍ-amino-1 -etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-l H [ 1 jbenzazepin-l-on vegyületet kapjuk. Op.: 101-102°. [<*]D = —298° (c = 0,46 etanolban). Etán-ditiol/bórtrifluorid-éteráteleggyel vagy trifluorecctsav/ani7«!-eléggyéI való kezelés útján a védőcsoportot lehasítjuk, így a 3/S/-amino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazcpin-2-on vegyületet kapjuk. A 3/S/-anüno-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyiiletet a következő módon is előállíthatjuk: d) 1,0 g (előbb leírt)3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxikarbonilmetil-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-[1 ]benzazepin-2-on 20 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 3 óra hosszat 80°C-on 20 ml ecetsavanlüdriddel készített oldatát 3 óra hosszat 80°C-on tartjuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml étert adunk, a kapott oldatot 500 mi vízzel mossuk és niagnézíumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így az 5-ace toxi-3/S/-ter c-b utíloxikarbonilamino-1 -e toxjkarbonilnietil-2,3,4,5-tetrahjdro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk halvány olaj alakjában, amelyet minden további tisztítás nélkül alkalmazunk. 0,7 g 5-etoxi-3/S/-terc-butiloxikarbonilainino-l-e toxikarbo nilme tíl-2,3,4,5-tét rahidro-1H -[ 1 jbenzazepin-2-on 50 ml etanollal készített oldatát 10%-os — szénre felvitt — palládiumkatalizátor 0,5 g-nyi mennyisége felett 24 óra hosszat 70°C-on és 2,9 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butoxikarbonilamino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül a fent leírt módon a 3/S/-a minő-1 -etox ikarbonilmetil-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[l)benzazepi»-2-on vegyületté alakítunk. Op.:99-101°. Mn = -297 (c = 1 etanolban). e) 12,5 g 3|S/-terc-butíloxikarbonilamino-2,3,4- -5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2,5-dion, amelyet L-kinureninből állítunk elő az Austrian J. Chemistry Vol. 33, 633-640 (1980) irodalmi helyen ismertetett módon, és 10,1 g brómecetsav-tercbutilészter 700 ml acetonnal készített oldatát szobahőmérsékleten és száraz nitrogéngáz légkörben keverjük. Ezután 12,5 g káüumkarbonátot adunk egy adagban az oldathoz és a kapott szuszpenz.iót 16 óra hosszat szobahőmérsékleten és száraz nitrogéngáz légkörben keverjük. Ezután 12,5 g káliumkarbonátot adunk egy adagban az oldathoz és a kapott szuszpenziót 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A káliumsót szűréssel elkülönítjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml ecetsavetilészter és 250 ml víz között megosztjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves fá-10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 zist nátriumszulfát felett szárítjuk. A maradékot 350 ml petroléterrel (30-60° forráspont) trituráljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-terc-butiloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2,5-dión vegyületet kapjuk. {otln — 172° (c = 0,96 dimetilformamidban). Op!: 75-77°. 8 g 3/S/-terc-butiloxikarboniIamino-l-terc-butiloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2,5-dion500 ml etanollal készített oldatát 2 óra hoszat légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük platinaoxid alkalmazása mellett. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük és a szürletet bepároljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-terc-butiloxikarbonilmetil-5-hidroxi-2,3,4- -5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. [alp^ 173°(c= 1,8 dimetilformamidban). 3,0 g 3/S/-terc-butiloxikarbonilamíno-l-terc-butiloxikarbonilmetil-5-hidroxi-2,3,4,5-tetraliidro-lH-[l ]-benzazepin-2-on, 5,0 g dicildohexilkarbodiimid és 500 mg réz-I-klorid szuszpenzióját mechanikusan keverjük és száraz nitrogéngáz légkörben 16 óra hosszat 80°C-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, 100 ml metilénkloriddal hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot eldobjuk. A szürletet 4x75 m] 7%-os ammóniumhidroxid-oldatta], utána 1x100 ml vizzel és 100 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a kívánt adduktum és a felesleges diciklohexilkarbodiimid elegyét kapjuk. 5,5 g ilyen elegyet 20u mi ecetsavetilészterben oldunk, az oldatot nyomásgátló edénybe töltjük, 3,0 g 10%-os szénre felvitt — palládium-katalizátor alkalmazása mellett 16 óra hosszat 40°C-on és 3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szürletet bepároljuk, majd a maradékot 75 ml éterrel trituráljuk. Ily módon feliér színű szilárd anyagot kapunk, amely a 3/S/-terc-butiloxikarboniltne til-2,3,4,5 -te trahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2-on. Op.: 145-147°. [a\ P = -194° (c = 0,46 dimetilformamidban). 3,0 g fenti 3/S/-terc-butiloxikarbonilmetil-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 50 ml ecetsavanhidriddel készített elegyét 2 óra hosszat 80°-on melegítjük száraz nitrogéngáz légkörben. Az ecetsavanhidridet lepároljuk, a maradékot 75 ml ecetsavetilészterben oldjuk és 50 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal, 50 vízzel és 50 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattai mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, lepároljuk és a maradékot 50 ml éterrel trituráljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butíloxikarbonilamino-l-terc-butiloxikarbonilmet il-5 -a ce toxi-2,3,4,5-te trahidro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. Op.: 164-166,5°. [ajrj - 169° (c = 0,36 dimetilformamidban). 2,2 g 3/S/-terc-butilpxikarbonilamino-l-terc-butiloxikarbonilmetil-5 -acetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[ 1 ]-benzazepin-2-on 300 ml etanollal készített oldatát 10%-os — szénre felvitt - palládium-katalizátorral együtt nyomásálló edénybe töltjük. Az elegyet 3 napig 7)°-on 3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük, ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szür-17
