189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2- palládium-katalizátor segítségével hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, amelyet 8 ml éterrel triturálunk. így az l-karboximetil-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 126-129uC-on olvad és az alacsonyabb olvadáspontú racém A izomer. Amennyiben fordított fázisú oszlopon h.p.l.c. módszert alkalmazunk (oldószer-rendszer: 3 : 1 arányú metanol/víz-elegy, amely 0,015%- ecetsavat tartalmaz), akkor az A izomer lassabban vándorol, mint a magasabban olvadó 1. példa szerinti racém B izomer. 6. példa l-Benziloxíkarbonilmetil-3-/l-etoxikarbonil-3--fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepín-2-on 5,0 g 3-/i-etoxikarbonil-3-fenilpropilaminoj-2,33,-4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 20 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatát nitrogéngáz légkörben keverés közben hozzáadjuk 85 ml száraz dimetilformamiddal készített nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet 0,6 g 60%-os ásványolajos diszperzióból kapunk 3 x 75 ml petroléterrel mosva), amely 4,4 g tetrabutilammóniumbromidot tartalmaz. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten és uta'na 3,2 g brómecetsav-benzilészter 10 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, 60°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 óra hosszat. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és az oldószert nagyvákuumban lepároljuk. A maradékhoz 150 ml vizet adunk és a kapott oldatot 2 x 250 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített ecetsavetilészteres kivonatokat 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon barna színű olajat kapunk, amelyet 150 g szilikagélen kromatografálunk, az eluálást (3 : 1 arányú/toluol/ecetsavetilészter-eleggyel végezzük. Először az l-benziloxikarboníImetil-3-/l-etoxikarbonil-3- -fenílpropi)amino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyület A izomerjét kapjuk. Ezután következik a B izomer. Az A és B izomerek azonosak a 3. példa vegyületeivel, ahogy azt fordított fázisú oszlopon (oldószer-rendszer: 3 : 1 arányú metanol/ víz-elegy, amely 0,025% ecetsavat tartalmaz) h.p.l.c. módszer segítségével meghatároztuk. A kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő: 33,2 g acetamido-malonsav-dietilészter 150 ml etanollal készített oldatát nátrium-etoxid etanolos oldatához adjuk (3,8 g nátriumból és 200 ml etanolból előállítva). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig és 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 40,0 g 2-nitro-feniletil-bromid 100 ml etanollal készített oldatát (J. Med. Chem. 20. 1020 /1977/). A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána szobahőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 350 ml vízben oldjuk és az oldatot 2x350 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesitett ecetsavetiiészteres kivonatokat 200 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 2-acetamido-2- -/o-nitro-feniletil/-malonsav-diésztert kapjuk alacsony elvadáspontú szilárd anyag alakjában, amelyet minden további tisztítás nélkül a legközelebbi szintézislépésben alkalmazhatunk. 80 g 2-acetamido-2-/o-nitro-feniletil/-malonsav-dieülészter 900 ml 3 n vizes hidrogénklorid-oldattal készített oldatát 12 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük és 200 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. A vizes oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanol/éter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a 2-amino-4-/2-nitrofenil/-vajsav-hidrokloridot kapjuk, amely 219-221°C-on (bomlás közben) olvad. 38 g 2-amino-4-/2-nítrofenil/-vajsav-hidrokIorid 1200 ml 10%-os etanolos hidrogénklorid-oldattal készített oldatát 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 250 ml vizet adunk, és a vizes oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglügosítjuk. Az oldatot 2x500 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített diklórmetános oldatokat 2x150 ml vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepdroljuk. Ilymódon a 2-arnino-4-/2-nitrofenil/-vajsav-etilésztert kapjuk, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk a legközelebbi szintézislépésben. 27 g 2-amino-4-/2-nitrofenü/-vajsav-etilészter 600 ml etanollal készített oldatát 2,5 g 10%-os -szénrí felvitt — palládium-katalizátor alkalmazása mellett szobahőmérsékleten és légköri nyomáson a hidrogénfehétel befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldatot szárazra pároljuk Ily módon a 2-amino-4-/2-aminofenil/-vajsav-etilésztert kapjuk, amelyet a legközelebbi lépésben minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk a szintézis során. 35,0 g 2-amino-4-/2-aminofenil/-vajsav-etiIészter 100 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk metmolos nátriummetoxid-oldathoz (amelyet 1,0 g nátriumból és 400 ml metanolból állítunk elő) keverés közben és nitrogéngáz légkörben. A reakcióelegyet 65 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük 5s csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk 100 ml víz és 400 ml diklórmetán köze tt. A vizes oldatot 400 ml diklórmetánnal extraháijuk. Az egyesített szerves oldatokat 100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 250 ml éterrel trituráljuk. Ily módon a 3-amino-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on vegyületet kapunk, amely 161-162°C-on olvad. Más esetben a következő módon járhatunk el: 2,5 g 2-amlno-4-/2-nítrofenil/-vajsav-hidroklorid 200 ml vízzel készített oldatát 10%-os - szénre felvitt - palládium-katalizátor alkalmazása mellett szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátor. szűréssel elkülönítjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját 10%-os nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossik és szárítjuk, így a 2-amino-4-/2-aminofenil/-189 628 G 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
