189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-vajsavat kapjuk. Ezután 1,0 g 2-amino-4-/2-aminofenil/-vajsav, 5,4 g hexametildiszilazán és 0,1 g klórtrimetílszilán 125 ml xilollal készített oldatát 65 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml etanolban öntjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és az oldatot 2x125 ml diklórmctánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános oldatokat 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[]]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely a fenti vegyülettel azonos. A 3-amino-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-( 1 jbenzazepin--2-on vegyületet a következő módon állítjuk elő: 27 g 3-azido-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (1. példa) 3500 ml etanollal készített oldatához nitrogéngáz légkörben, keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 50 ml vizes Raney-nikkel szuszpenziót, amelyet 10 térfogat etanollal mostunk. Az elcgyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána további 30 ml Raney-nikkel szuszpenziót adunk hozzá. Az elegyet további 30 percig keverjük, a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon olajat kapunk, amely éter hozzáadása után megszilárdul. így a 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-IH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 161—162°C-on olvad. 8.0 g 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on és 18,0 g benzilpiroszőlősav 450 etanollal készített oldatát'nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldathoz ezután 4,5 g nátrium-cianobórhidridet adunk és az oldatot 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 10 perc leforgása alatt cseppenként 7 ml tömény vizes hidrogénklorid-oldatot adunk és az egészet további 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, 150 ml diklórmetánt adunk hozzá és az elegyet 30 percig keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 100 ml vízzel elkeverjük, utána szűréssel elkülönítjük 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon a 3-/l-karboxi-3-fenilpropilamino/-2,-3,4,5-tetrahidro-lH-[l=benz.azepin-2-on vegyületet kapjuk izomerek elegyeként. Op.: 173—175UC. 6.0 g 3-/l-karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on, 4,0 g nátriumhidrogénkarbonát és 11,6 g etiljodid 200 ml dimetilacetamiddal készített oldatát 72 óra hosszat keverjük nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten, utána szűrjük és nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml vízben felvesszük és a kapott oldatot 2x400 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így a 3-/1- -etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk izomerelegy alakjában. NMR (CDClj) 6 9,22 (s,lH), 4,10 (2 átlapolt kvartett, 2H), 1,13 (2 átlapolt triplett, 3H). 7. példa l-Benziloxikarbonilmetil-3-/l-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on 4,0 g 3-fl-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet száraz dimetilformamidban oldva nitrogéngáz légkörben keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 100 ml száraz dimetilformamiddal készített nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet 0,42 g 60%-os ásványolajos diszperzióból 3x80 ml petroléterrel mosva kaptunk és még 3,1 g tetrabutilammónium-bromidot keverünk hozzá. Az elegy keverését további 30 percig szobahőmérsékleten folytatjuk és utána hozzáadjuk 2,2 g brómecetsav-benzilészter 10 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatát. További 30 perc múlva a szobahőmérsékletről a reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 óra hosszat. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert nagyvákuumban lepároljuk. A maradékot ezután felvesszük 150 ml vízben és az oldatokat 2x300 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített ecetsavetilészteres oldatokat 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon barna színű olajat kapunk, amelyet 250 szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 600 ml (1 : 1 arányú) toluol/ecetsavetilészter-eleggyel végezzük. így olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyület A izomerje. NMR (CDCI3) 5 5,12 (s, 4H), 4,50 (q, 2H). Az eluálást további 2000 ml oldószereleggyel megismételjük. így újabb olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyület B izomerje. NMR (CDClj) S 5,17 (s, 2H), 5,03 (d, 2H), 460 (q, 2H). A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: Ahogy a 6. példában leírtuk 13,0 g 3-1-karboxi-3-fenil-propilamjno/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on, 10,0 g nátriumhidrogénkarbonát és 19,0 g benzilbromid 750 ml dimetilacetamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 7,2 óra hosszat keverjük nitrogéngáz légkörben. A reakcióelegyet szűrjük és nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml vízben felvesszük és a kapott oldatot 2x400 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így nyers benzilésztert kapunk, amelyet ecetsavetílészterből átkristályosítunk. Ily módon a 3-/l-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-1H-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 139— 14 l°C-on olvad. 8. példa l-Karboximetil-3-/l/karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[ 1 ]benzazepin-2-on (az alacsonyabb forráspontú izomer) 2,7 g l-benziloxikarbonilmetil-3-/l-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on (a 7. példa A izomerje) 800 ml eta-189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 14
