189626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubsztituált fenilalkénsavamidok előállítására
1 189 526 2 nyösebb gyógyszerkészítmények a szilárd készítmények, főképpen a tabletták és a szilárd anyaggal, illetve folyadékkal töltött kapszulák. Ezeknek a készítményeknek az előállítása is a találmány oltalmi körébe tartozik. Egy fontos csoportot képeznek azok az I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik, amelyek képletében R2 és R3 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilesoport, n = 0, és R és Rj a fenti jelentésűek. Előnyösek az egyes szubsztituensek vagy kombinációnak az alábbi jelentései: R - a) 1-4 szénatomos alkilesoport, elsősorban metilvagy etil cső port b) fenilcsoport R ! - a) hidrogénatom, b) halogénatom, elsősorban fluoratom, c) 1-4 szénatomos alkilesoport, elsősorban metilcsoport, d) 1-4 szénatomos alkoxiesoport, elsősorban metoxiesoport, Rí, R3 = a) 1-4 szénatomos alkilesoport, elsősorban metilvagy etilcsoport, b) pirrolidinil-, piperidino-, hexametiléniminovagy morfolinocsoport, Rs = a) hidrogénatom, b) egyenes alkilesoport, c) 1-3 szénatomos alkilesoport, d) n-propil-, etil- és főképpen metilcsoport, Elsősorban előnyös egyedi vegyületek a következők: 2-famino-fenil-metilén]-N-(2-dimetilaminoetil)-N-fenil-3-oxo-bután-amid (R = fenil, Rj = H, R2 = R3 = Rs = CH3, n = 0), 2-acetil-3-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-N-(o-fluor-fe-nil)-pent-2-én-amid (R == etil, Rj = o-fluor, R2 = R3 => = R5 = CH3, n = 0, és főképpen a 2-acetiI-3-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-N-fenil-pent-2-én-amid (R = 5 etil, Rj = H, R2 = Rs = Rs = CH3, n = 0). A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti értékeket 0°C-ban adtuk meg és a szobahőfok 20—30°C hőmérsékletet jelent. 10 1. példa 2-[Aminofenü)-metil(Sn]-N-(2-dimetiaminoetil)-N-fenil-3-oxo-butánamid(3 sz. vegyület) a) N-Fenil-N-(2-dimetikminoetil)-(5-metil-3-fenil-4- -izoxazolj-karboxamid (a)i) vegyiilet) 24,6 g (0,15 mól) N,N-dimetil-bí.fenil-etilén-dia- 3 min és 18,2 g (0,18 mól) trietilamin keverékét 500 ml tetrahidrofuránban 0°C-ra lehűtjük, és 100 ml tetrahidrofuránban oldott 39,8 g (0,18 mól) 5-metil-3-fenil-4-izoxazol-karbonil-kloridot hozzácsepegtetünk. Az adagolás befejezése után a keveréket szoba- 20 hőfokra melegítjük és 4 órán át keverjük. Az így kapott szuszpenziót szűrjük és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk, 2 n nátrium hidroxiddal majd vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A keveréket szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. 25 A maradékot hexánnal kezeljük, így kapjuk a kristályos N-fenil-N-(2-dimetilaminoetilX5-metil-3-fenil-4- -izoxazol)-karboxamidot, amelynek olvadáspontja: 88-89°C. A megfelelő kiindulási anyagokból a fentiekhez hasonló módon állíthatjuk elő a következő táblázat- 30 ban feltüntetett II általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében R5 = CH3. Vegyület R R1 r2 r3 n Fizikai adatok a)ii) etil H ch3 CH, 0 op. = 140-142° a)ii) fenil p-fluor CH, CH, 0 op. = 62-64° a)iv) fenil p-fluor CH3 CH^ 0 olaj a)v) fenil p-metoxi ch3 CH3 0 olaj a)vi) fenil H morfolino 0 op. = 115-117°C a)vii) fenil H piperidino 0 op. = 83-84° a)viii) fenil H CH, CH, 1 op. = 85-87° a)ix) fenil H C2”5 c ri5 1 op. = 85 87°C a)x) etil m-fluor CH, CH, 0 op.= 162- 164°(HCIsó) a)ix) etil p-fluor CH, CH, 0 olaj a)xii) etil o-fluor CH, CH, 0 olaj a)xiii) etil H ch3 ch3 1 op. = 69-71° (citrát) Azok a II általános képletű köztitermékek, amelyek képletében R * C2HS, R, = H, R2 és R3 = CH3 és Rs = H, C2H5, vagy n-C3H^, hasonló módon állíthatók elő a megfelelő kiindulási anyagokból mint olajok. 55 b) 2-[Amino-fenil-metilén]-N-(2-dimetilaminoetil)-N-fenil-3-oxo-butánamid (l. sz. vegyület) 35 g (0,1 mól) N-fenil-N-(2-dimetilaminoetil)-{5-metil-3-fenil-4-izoxazol)-karboxamid és 3,8 g 10%-os palládium/szén keverékét 200 ml dimetilformamidban 344,5. 103 Pa nyomáson és 50—60°C 60 hőmérsékleten éjszakán át hidrogénezzük. Ezután a keveréket lehűtjük, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot ezután hexánnal kezeljük és a képződött kristályokat éterrel eldörzsöljük. így kapjuk a 2-[amino-fenil-metilén]-N-(2-dimetil-aminoetil) .netilén]-N-(2-dimetil-amino-etil)-N-fenil-3-ox butánamidot, amelynek olvadáspontja 81 83°C. Kitermelés 60%. Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő köztitermékekből. Kitermelés 45—75%. 3
