189626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubsztituált fenilalkénsavamidok előállítására
1 189 626 2 A találmány tárgya eljárás új N,N-diszubsztituált fenü-alkcnsavamidok, továbbá ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány az I általános képletű vegyületek - ebben a képletben n értéke 0 vagy 1, R 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R2 és R3 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak pirrolidino-, piperidino-, hexametilénamino- vagy morfolinocsoportot képeznek, Rj halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és Rs hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - és savaddiciós sóik előállítására vonatkozik. Ha más megjelölés nincs, akkor a halogénatom fluor- vagy klóratom. Az I általános képletű vegyületek a C=C kettős kötésnél létrejövő cisz-tiansz geometriai izomerek alakjában lehetnek jelen. Az I általános képletű vegyületek továbbá jelen lehetnek az la vagy Ib általános képletű tautomer formákban is. A vegyületek valamennyi tautomer formájának, geometriai izomerjenek és savaddiciós sóiknak az előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — a képletben R, Rí, R2, R3, R5 és n a fenti jelentésűek — redukálunk. A redukciót végezhetjük inert oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, vagy etanolban vagy például dimetil-formamidban és előnyösen hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így palládium/szén jelenlétében. A redukcióhoz általában 96,5xl03-689.103Pa, előnyösen 241.103 — 482.103 Pa nyomást és 20— 100°C, előnyösen 20- 7CTC hőmérsékletet alkalmazunk. A II általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy III általános képletű vegyületet - a képletben R, és R5 a fenti jelentésűek és X klórvagy brómatom, - egy IV általános képletű vegyülettel — a képeiben Rj, R2, R3 és n a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A reakciót inert oldószer vagy oldószerkeverék jelenlétében végezzük, ami lehet aromás szénhidrogén, például benzol vagy toluol, klórozott szénhidrogén, például metilén-diklorid vagy kloroform szénhidrogén, például metilén-diklorid vagy kloroform vagy egy éter, például dietil-éter vagy előnyösen tetrahidrofurán és ezek keverékei. A reakciót további előnyösen savmegkötőszer, így diizopropil-etil-amin, piridin, kálium- vagy nátrium-hidrogén-karbonát vagy legelőnyösebben trietilamin jelenlétében és kb. -30°C és 100°C közötti, előnyösen 20—30°C hőmérsékleten végezzük. A II ált iános képletű vegyületek újak és ezek előállítása is a találmány oltami körébe tartozik. A III és IV általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok. Az előállítani kívánt végtermékek és ha szükséges a köztitermékek izolálását a szokásos módokon, például bepárlással, átkristályosítással végezzük. Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk szabad bázisok vagy savaddiciós sók alakjában. A szabad bázisformák és savaddiciós sóformák a szokásos eljárásokkal előállíthatók és egymással kölcsönösen átalakíthatók. Az I általános képletű vegyületek farmakológiai hatással rendelkeznek. Elsősorban vér cukortartalmát csökkentő hatásúak, amit 200—210 g súlyú hím Wistar-patkányokriál a vércukorszint csökkenése igazol. A kísérleti állatokat csoportokban koplaltatok 5-16 órán át, majd 25-200 mg/kg állati testsúly dózisokban orálisan beadtuk a kísérleti vegyületeket. Az állatoknak csak vizet adtunk és 2 órával azután, hogy a kísérleti vegyületeket beadtuk az állatokat éterrel elaltattuk és szívpunkcióval vért vettünk. A vérmintákat kálium-[hexaciano-ferrát (III)] Nb-2- -rendszerű autoanalizá torba helyeztük. A glükozszinteket ezután összehasonlítottuk a kontrollcsoportével, amelyben az állatok orálisan 0,5% karboximetil-cellulózt kaptak, a továbbiakban a kísérleti állatokhoz hasonlóan kezelve. A vegyületek a diabetes kezelésére alkalmas vércukorcsökkentő anyagoknak bizonyultak. Az I általános képletű vegyületek arra is alkalmasak, hogy csökkentsék vagy meggátolják az étkezés utáni vércukorszint növekedést, amit a 81810131.3. számú európai szabadalmi bejelentésben (nyilvánosságrahozatali szám 0038298) ismertetett eljárással, 160-180 g súlyú hím Wistar-patkányokon végzett kísérletekkel igazoltunk, az állatoknak orálisan keményítőt adva. A vegyületek tehát alkalmasak diabetes kezelésére, az átkenés utáni vércukorszint-növekedés meggátlásával vagy csökkentésével is. Az új vegyieteknek mint vércukorcsökkentő szereknek a javasolt megfelelő napi dózisa diabetes kezelésére kb. 100-3000 mg, előnyösen 100-2000 mg, megfelelő módon 25-1500 mg, előnyösen 25—1000 mg dózisokban elosztva, naponta 2—4 dózisban beadva vagy késleltetett formában alkalmazva. Egy javasolt megfelelő napi dózis az étkezés utáni vércukorszint-növekedés meggátlására vagy csökkentésére a diabetes kezelésénél kb. 100-2000 mg, előnyösen 100—2000 mg, célszerűen az étkezések idején, például háromszor naponta kb. 40-1000 mg, előnyösen 40-7Ö0 mg osztott dózisokban beadva főképpen a szénhidrátokban gazdag ételek elfogyasztása előtt. A találmány az I általános képletű vegyületek felhasználására gyógyszerkészítmények, például vércukorszintet csökkentő szerek vagy az étkezés utáni vércukorszintnövekedés meggátlására vagy csökkentésére alkalmas szerek előállításához. Az I általános képletű vegyületek beadhatók szabad bázis formájában vagy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik formájában. A sóformák a szabad báziséval azonos nagyságrendű hatásúak. Ilyen sók például a szervetlen sók, így a hidrogénklorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszfát (hidrogén-foszfát is) metafoszfát és szulfát (hidrogén-szulfát is), és a szerves sók, így acetát, maleát, fumarát és hasonlók. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik beadhatók magukban vagy gyógyászatiig elfogadható hígító-, vagy hordozóanyagokkal és adott esetben más kötőanyagokkal keverve, beadhatók orálisan például tabletták, diszpergáló tabletták, szemcsék, kapszulák, szirupok és elixirek formájában vagy parenterálisan, oldatok, például steril injektálható vizes oldatok alakjában. Az elkészítés és a beadás szempontjából a legelő 5 10 7 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
