189609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású új purin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 609 2 anyagot leszűrtük. Az éteres szürletet metilén-kloriddal nedvesített szilikagél oszlopon (5 cm x 18 cm) kromatografáltuk. Az oszlopot 1 1 metanol/ melilén-kloiid 2 : 98, ezután 0,5 I 5 : 95 térfogatarányú eleggyel, majd 0,5 1 10 : 90 térfogatarányű eleggyel, majd 0,5 I 20 : 80 térfogatarányű eleggyel eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk, az így kapott szilárd maradék a címszerinti vegyület és a 7-izomer keveréke volt. Az 1. sz. szürlet feldolgozása során kapott szilárd anyagokat egyesítettük a fenti etil-acetátos extraktummal (200 ml) és 1 5 g szilikagélt (0,063 0,200 mm) adtunk hozzá, majd vákuumban bepároltuk. A maradék szilárd anyagot szilikagéllel töltött oszlopra (5 cm x 18 cm) vittük fel. Az oszlopot metanol/ metilén-klorid 5 : 95, majd 10 : 90 térfogatsúlyú elegyével eluáltuk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepároltuk, így 0,207 g 9-[['2-(benziloxi)-l-[(benziloxi)-metil j etii]-tio]-inetil]-guanin és a 7-izomerének keverékét kaptuk. Etil-acetátból való átkristályosítás után analitikai tisztaságú anyagot kaptunk. Kitermelés: 0,06 g. O. p.: 190 192°C. Az anyag 15% izomert tartalmazott és vékonyrétegkroinatográfiásan futtatva csak egy folt jelentkezett. Az NMR (DMSO-d6) vizsgálat szerint az anyag a 7- és 9-izomer keveréke (15% és 85%). A 9-izomcr jelei a következők voltak: 6 10,6 (s. 111, NH), 7,79 (s, 1H, C-8), 7,22-7.36 (ni, 10H, Ar), 6,51 (br s, 2H, Nll2), 5,19 (s, 2H, CH2N), 4,42 (m, 4H, OCH2- -Ar), 3,37- 3,59 (m, 5H, 0C1I2, CH), UV (pH 7): A 256 mm (7160), dA 227 (2240), 279 sh (4380),"aX ( M"M tömegspektrum: m/e 343 (M* — OCH2C6H5). Elemanalízis a C23H25N503S (M = 451,54) képlet alapján: Számított: C = 61,18 H = 5,58 N = 15,51 S =7,10 Talált: C = 61,03 H = 5,61 N= 15,46 S = 7,02 F. 2-[[(2-acetamido-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-metil ]-tio]-l ,3-propándiil-diacetát 9-[[[2a(benziloxi)-l-[benziloxi)-metil]-etil]-tio]-me-til]-guanint (0,400 g, 0,886 millimól), ferri-kloridot (0,200 g, 1,23 millimól) és ecetsav-anhidridet (30 ml) 80°C hőmérsékleten tartottunk 20 órán keresztül. A reakcióelegyet 40 C-ra hűtöttük és celit szűrőn keresztül szűrtük, 75 ml metanollal mostuk. Az egyesített szürleteket vákuumban bepároltuk és a maradékot 75 ml metanol hozzáadása után ismét bepároltuk. A maradékot metanolban oldottuk fel, és 5 g szilikagélt adtunk hozzá. Az elegyet vákuumban bepároltuk és a szilárd anyagot szilikagéllel töltött oszlopra (3,5 cm x 18 cm), melyet metilén-kloriddal nedvesítettünk, vittük fel. Az oszlopot metanol/metilén-klorid elegyévcl (500 ml, 2 : 98 téiiv>gatarányú elegy, 300 ml 3 : 97 térfogatarányű elegy, 500 ml 5 : 95 térfogatarányú elegy) eluáltuk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepároltuk, így a címszerinti termék és a 7-izomer elegyét kaptuk. A 7-izomer a termékben 25%-ban volt jelen. Az NMR spektrum is ezt az összetételt igazolta. G. 9-||(2-hidroxi-l -(hidroxi-metil)-etil|-tioj-irietil]-guanin előállítása Az E. lépés végtermékét (0,100 g, 0,242 millimól), elanolt (15 ml) és 40%-os vizes metil-amint (15 ml) összekevertünk, majd az elegyet vízfürdőn 10 percig tartottuk. Az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláltuk. A maradékhoz kétszer 50 ml etanolt és 25 ml metilén-kloridot adtunk, és újból ledesztilláltuk az oldatot minden egyes adag oldószer hozzáadása után. A maradékot (66 mg) metanolból (5 ml) kristályosítottuk át, így a címszerinti termék és a 7-izomer olyan elegyét kaptuk, amely 25% 7-izomert tartalmazott. Kitermelés: 15 mg (23%). 0. p.: 160°C (bomlik). Vékonyrétegkromatográfiásan futtatva az elegy csak egy foltot mutatott. A címszerinti termék NMR spektrumának csúcsai a következők voltak: ő 10,6 (s, 1H, NH), 7,8 (s, 1H, C-8), 6,5 (br, s, 2H, NH2), 5,1 (s, 2H, CH2N), 4,8 (t, 211, OH), 3,5 (m, 4H, CH20), 2,9 (m, 1H, CH), UV (pH 7): A 252, Amin 232, síi 270 nm, tömegspektrum: m/e 271 (M+), 241 (M+ CH20). Elemanalízis a C9Hj3N503S. 1/2 H20. 1/4 CH3 (MW 288.31) képlet alapján: Számított: C = 38,54 Talált: C = 38,59 H = 5,24 H = 5,17 N = 24,29 N = 24,14. A következő példák a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket mutatják be, melyekben a hatóanyag egy (1) képletű vegyület vagy ennek fiziológiai szempontból elfogadható észtere. 10. példa Tabletta készítése Hatóanyag 100 mg Laktóz 200 mg Keményítő 50 mg Poli(vinil-pirrolidon) 5 mg Magnézium-sztearát 4 mg 359 mg A tablettákat úgy készítjük, hogy a fentebb megadott alkotórészeket nedvesen granuláljuk, majd tablettákká préseljük. 11. példa Injekciós oldat készítése Hatóanyag 0,775 g Steril, progénmentes pH 7 értékű foszfát-pufferral 25 mi re feltöltve 12. példa Szemészeti oldat készítése Hatóanyag 1 g Nátrium-klorid, analitikailag tiszta 0,9 g Thiomersal 0,001 g Tisztított vízzel feltöltve 1000 mi re pH beállítva 5,5-7,5-re 13. példa Olaj-alapú krém készítése Kaolin (szilárd hígítószer) 20,0 súly% Ásványolaj* (cseppfolyós hígítószer) 60,0 súly% Hatóanyag 20,0 súly% Az alkatrészeket összekeverjük úgy, hogy egyenletes eloszlású krémet kapjunk. MeRÍe8yz<Ss: * Az ásványolaj finomított kőolaj magasan forró frakciója, mely legalább 96% nem-szulfo nálható anyagot tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
