189607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heteroariloxipropanolaminok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 e) l-/indazol-4-iloxi-3-[2-/indanil-4-amino/etilamino]-propán- 53 120—121-2-ol (etilacetát) 2- /indanil-4-amino/etilaminból f) l-/indazoI-4-iloxi/-3-[3-/2,6--dimetiIfeniIamino/-propil- 54 160—162 amino ]-propán-2-ol (etilacetát) 3- /2,6-dimetilfenilamino|-propilaminból g) 1 -/indazol-5-iloxi-3-[2-/2,6-dimetilfenilamino/-etilamino]-propán-2-ol-hidrogénfumarát 48 168—169 2-benzil-5-/2,3-epoxipropoxi/-in- (etanol) dazolból és 2-/2,6-dimetifenilamino/etilaminból h ) 1 -/7-metilindazoI-4-iloxi/-3 -(2--/2,6-dimetiIfenilamíno/-etil- 53 182—184 amino]-propán-2-ol-hidrogén- (etanol) fumarát 2-ben/.iI-4-/2,3-epoxipropoxi|-7- -metilindazolból és 2-/2,6-dimetilfenilamino/-etilaminból 11. Példa Az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő : Megjelölés Kiterme- Olvadáslés % pont C° (oldószer) a) l-/2-Metilindazol-4-iloxi/-3-[2-/2,6-dimetilfenilamino/-etilamino]-propán-2-ol-fu- 16 186—187 marát (etanol) 4-/2,3-epoxipropoxi/-2-metilindazolból és 2-/2,6-dimetilfenilamino/-etilaminból b) l-/3-Metilbenztriazol-4-iloxi/-3-[2-/2,6-dimetilfenilamino/-etilamino ]-propán-2-ol-hidrokloríd 14 118—120 (etanol) 4-/2,3-epoxipropoxi/-3-metilbenztriazolból és 2-/2,6- -dimetilfenilamino/-etilaminból c) l-/2,l,3-Benztiadiazol-4-iloxi/-3-[2-/2,6-dimetilfenilamino/etilamino]-propan- 29 102—104-2-ol (éter) 4-/2,3-epoxipropoxi/benz- 2,1,3-tiadidiazolból és 2-12,6- -dimetil-fenilamino/-etilaminból 12. példa l-/Indazol-4-iloxi/-3-[2-/2-Klórfenilamino/-etilamino] propán-2-ol 7,8 g (1975 mMól) l-[l-/tetrahidropirán-2-il/ -indazol-4-iloxi]-3-[2/2-klórfenilamino/etilamino]-propán-2-ol 250 ml etanollal készült oldatához Amberlite CG 120 II (H-alak) ioncserélő gyantát adunk és 24 órán át 25°C-on keverjük. Az ioncserélő gyantát elválasztjuk és 2%-os metanolos ammóniaoldattal mossuk. Az egyesített oldatokat bepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,6 r (az elméletinek 57%-a), dermedéspont: 129-13<TC A kiindulási anyagként használt vegyületet a kö-2 vetkező módon állítjuk elő : 5,5 g (20 mMól) 4-/2,3-epoxipropoxi/-l-/2-tetrahidropiranil/indazolt és 6,8 g (40 mMól) 2-/2-klórfenilamino/etil-amint enyhe melegítés közben jól összekeverünk és 25°C hőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Kovasavgélen, etilacetát-metanol-trietilamin 100 : 10 : 1 arányú oldószereleggyel végzett kromatografálás, és a megfelelő frakciók bepárlása után a kívánt addiciós terméket színtelen, viszkózus olaj alakjában nyerjük. A kitermelés 7,8 g ( az elméletinek 88%-a). Analóg módon nyerjük 4-/2,3-epoxipropoxi/-l-/2-tetrahidropiranil/-indazolból és a megfelelően szubsztituált feniléndiaminból a védőcsoport lehasítása után a következő vegyületeket : Megnevezés KitermeOlvadáslésre pont C° a) l-/indazol-4-iIoxi/-3-(2-: -/2-metil-merkaptofenil(oldószer) amino/etilaminoj-propán-61 140-141-2-ol-fumarát (etanol-2-/2-metiltioffenilamino/ etilaminból b) l-/Indazol-4-iloxi/-3-[2-/3- nitrofenilamino/-etilamino]etilacetát)-propán-2-oI 57 148-150 2-/3-nitrofenilamino/-etilaminból c) l-/Indazol-4-iloxi/-3-[2-/4- -klór-2-metoxifenilamino/(etilacetát)-et ilamino ]-propán-2-ol 65 145-146 2-/4-klór-2-metoxifenilamino/-etilaminból 13. példa (etilacetát) 10 mg l-/indazol-4-iloxi/-3-[2-/2,6-dimetilfenilamino/etilamino]-propán-2-olt tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő receptúrával: l-/indazol-4-iloxi/-3-[2-/2,6-dimetiifenilamino/etilamino ]-propán-2-oí 10 g laktóz 80 g keményítő 29 g magnéziumsztearát 1 g A hatóanyagot finoman porítjuk, és összekeverjük a laktózzal és a keményítővel. A keveréket a szokásos módon granuláljuk. A granulátumhoz magnéziumsztearátot adunk, és a keveréket 1000 db, egyenként 0,12 g súlyú tablettává sajtoljuk. A találmány szerinti vegyületek kardioton hatását a következőképpen vizsgáltuk: A vizsgálatokat olyan, mindkét nembeli Bastardkutyákon végeztük, amelyeknek A. és V. femoralisába, valamint a Myocardon keresztül a bal szív kamrájába előkészítő operációval katétert implantáltunk. A kísérleteket az állatok egészséges állapotának újbóli elérése, legkorábban az operáció után 10 nappal végeztük. A kísérlet alatt - miközben az állatok éber állapotban voltak - folyamatosan rögzítettük az arteriális vérnyomást a katéteren és egy elektromechanikus nyomásátalakítón keresztül. Ezen túlmenően egy, a szívkamra katéterébe bevezetett és a szívig előretolj manométer segítségével (Tipmanometer, a Miller cég készüléke) folyamatosan mértük a bal kamrában a nyomást és ebből meghatároztuk az idő szerin-189 607 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
